1.4.2.1. Húa trị bổ trợ trước và bổ trợ cho ung thư biờ̉u mụ tuyờ́n tụy
Ung thư tuyến tụy ngoại tiết thường cú tiờn lượng xấu ngay cả khi đó được phẫu thuật triệt căn. Húa trị hoặc húa xạ kết hợp sau phẫu thuật nhằm cải thiện khả năng chữa khỏi. Mặc dự lợi ích của việc điều trị bổ trợ đó trở nờn rừ ràng trong những năm gõ̀n đõy nhưng việc lựa chọn phương thức điều trị tối ưu nhất vẫn cũn nhiều tranh cói.
Thử nghiệm ESPAC-1 cho thấy húa trị cú chứa 5-FU giỳp kộo dài thời gian sống và cỏc kết quả thử nghiệm CONKO của Đức cũng cho lợi ích về tăng thời gian sống khi điều trị bằng gemcitabin. Hõ̀u hết cỏc nhà lõm sàng chõu Âu sử dụng đơn húa trị sau phẫu thuật cắt bỏ khối tỏ tụy. Ở My hay sử dụng phỏc đồ húa xạ trị đồng thời cho điều trị bổ trợ ung thư tụy [3], [53].
1.4.2.2. Húa trị cho ung thư biờ̉u mụ tuyờ́n tụy giai đoạn tiờ́n triờ̉n tại chỗ, tỏi phỏt, di căn
Đơn húa trị liệu thường ỏp dụng cho điều trị ung thư tụy giai đoạn di căn.
- 5-FU đó được nghiờn cứu rụ̣ng rói tư những năm 1950, cho thấy tỉ lệ đỏp ứng tư 1% đến 67%. Tuy nhiờn trong những nghiờn cứu pha III gõ̀n đõy, kết hợp
leucovorin và 5-FU trong điều trị ung thư tụy giai đoạn tiến triển cho thấy tỉ lệ đỏp ứng rất thấp tư 0% đến 9% [3].
- Capecitabine: hiệu quả sử dụng capecitabine đơn chất với liều 1250mg/m² da, uống 2 lõ̀n mụ̣t ngày trong 14 ngày, chu kỳ 21 ngày, được mụ tả trong mụ̣t nghiờn cứu gồm 42 bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển. Mặc dự chỉ cú 3 bệnh nhõn chiếm 7% đạt đỏp ứng khỏch quan qua chẩn đoỏn hỡnh ảnh nhưng tỉ lệ đỏp ứng trờn lõm sàng là 24%. Bệnh nhõn dung nạp thuốc tốt, mụ̣t số cú hụ̣i chứng bàn tay, bàn chõn đụ̣ III [3], [35].
- Gemcitabine: mụ̣t nghiờn cứu quan trọng pha II về gemcitabine (liều 1000mg/m² da, truyền tĩnh mạch hàng tuõ̀n trong 7 tuõ̀n liờn tiếp rồi nghỉ 1 tuõ̀n, sau đú điều trị hàng tuõ̀n trong 3 tuõ̀n rồi nghỉ 1 tuõ̀n) lợi ích lõm sàng được định nghĩa là cú cải thiện về đau mà khụng phải do cỏc yếu tố khỏc cho thấy: mặc dự tỉ lệ đỏp ứng khỏch quan ở cỏc bệnh nhõn cú thể đo đạc được chỉ là 11% nhưng đỏp ứng lõm sàng đạt 27%. Cho tới nay Gemcitabin vẫn được cụng nhận là lựa chọn hàng đõ̀u cho ung thư tụy [3], [19], [35], [36], [41].
- Anthracyclins: ít cú hiệu quả trong ung thư tụy giai đoạn tiến triển [3] - Streptozocin và ifosfamide: ít được dựng trong ung thư biểu mụ của ống tuyến tụy [20], [43].
- Taxanes: cú hiệu quả hạn chế trong ung thư tụy giai đoạn tiến triển. Trong mụ̣t nghiờn cứu pha II với 33 bệnh nhõn, điều trị ung thư tụy giai đoạn tiến triển với docetaxel đơn thuõ̀n, tỉ lệ đỏp ứng là 6%, tuy nhiờn tỉ lệ sống 1 năm đạt 36% [20].
- Camtothecins như topotecan, irrinotecan và 9 nitro-camptothecin cú tỏc dụng hạn chế trong ung thư tụy giai đoạn tiến triển với tỉ lệ đỏp ứng khỏch quan là 0-29%, thời gian sống trung bỡnh tư 4-6,5 thỏng [3].
- Phỏc đồ cổ điển cú 5-FU: cỏc thử nghiệm ngẫu nhiờn khụng cho biết được lợi ích tăng thời gian sống thờm của bệnh nhõn ung thư tụy khi dựng phỏc đồ kết hợp so với dựng 5-FU đơn thuõ̀n [3].
- Gemcitabine kết hợp với 5-FU: mặc dự cỏc kết quả đõ̀y hứa hẹn đó được đề xuất trong cỏc thử nghiệm pha II, song ít nhất 3 thử nghiệm pha III so sỏnh gemcitabine kết hợp với 5-FU, cú hoặc khụng cú leucovorin đó thất bại để chứng minh ưu thế vượt trụ̣i so với dựng gemcitabine đơn thuõ̀n [19].
- Gemcitabine kết hợp với capecitabine: cỏc thử nghiệm ban đõ̀u khụng kiểm soỏt đó gợi ý hiệu quả cao hơn khi kết hợp gemcitabine và capecitabine [42].
- Gemcitabin kết hợp với cisplatin, hay gemcitabin kết hợp với irrinotecan : cỏc thử nghiệm pha III chưa cho thấy được ưu thế đỏng kể của sự kết hợp này [35], [42].
- Gemcitabine kết hợp với docetaxel: cỏc nghiờn cứu pha II đó cho thấy tỉ lệ đỏp ứng cao hơn, với dung nạp tốt. Mụ̣t thử nghiệm pha III với phỏc đồ này chưa được hoàn thành, do đú liệu phỏc đồ này cú tốt hơn dựng gemcitabin đơn thuõ̀n vẫn chưa được chứng minh[3], [19], [35], [36], [41].
- Gemcitabine kết hợp 5-FU, cisplatin, epirubicin (PEFG) so sỏnh với gemcitabin đơn thuõ̀n trờn 104 bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển. Với thời gian theo dừi trung bỡnh là 33 thỏng, PEFG cho thấy tỉ lệ đỏp ứng cao hơn (39 so với 9%) và thời gian sống khụng tiến triển 4 thỏng (60% so với 28%). Tuy nhiờn sự khỏc biệt về thời gian sống thờm 1 năm khụng cú ý nghĩa thống kờ (39% so với 21%), nhưng lại khỏc biệt cú ý nghĩa sau 2 năm (12% so với 2%) [3], [42].
- Gemcitabine kết hợp với oxaliplatin (GEMOX) cũng chưa cú lợi ích đỏng kể so với gemcitabine đơn chất trong 2 thử nghiệm đa trung tõm [3].
- Điều trị đích: Ung thư tụy thường biểu lụ̣ yếu tố phỏt triển biểu bỡ (EGFR), cỏc nghiờn cứu đang thực hiện kết hợp cỏc phõn tử nhỏ ức chế tyrosin
kinase, cỏc thuốc ức chế cỏc thụ thể EGFR (erlotinib), cũng như cỏc khỏng thể đơn dũng chống lại cỏc phõn tử này (cetuximab) với húa chất trong điều trị ung thư tụy [3], [42].
- Mụ̣t thử nghiờm pha III của viện ung thư quốc gia Canada (NCIC) so sỏnh gemcitabine đơn thuõ̀n với gemcitabine kết hợp erlotinib ở 569 bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển tại chỗ và di căn. Điều trị kết hợp cho tỉ lệ đỏp ứng khỏch quan thấp nhưng thời gian sống toàn bụ̣ cao hơn đỏng kể so với điều trị gemcitabine đơn thuõ̀n (tỉ suất chờnh 0,81, p=0,038), thời gian sống trung bỡnh 6,2 so với 5,9 thỏng và tỉ lệ sống 1 năm là 23% so với 17% [3], [42].
- Liệu phỏp hormone: cỏc quan sỏt cắt mụ tụy thường và mụ tụy ỏc tính cú chứa thụ thể estrogen và somatostatin là cơ sở dữ liệu cho liệu phỏp hormone khi bệnh nhõn ở giai đoạn tiến triển. Cỏc thử nghiệm ngẫu nhiờn chưa chứng minh được lợi thế về tăng thời gian sống thờm ở bệnh nhõn ung thư tụy điều trị bằng tamoxifen hoặc octreotid [3], [43].
Húa trị toàn thõn đem lại lợi ích cho bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển, giỳp cải thiện triệu chứng và tăng thời gian sống thờm.
Phỏc đồ gemcitabine đơn thuõ̀n được khuyến cỏo dựng cho cỏc bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiờn triển, cú thể kết hợp gemcitabin với cỏc húa chất khỏc trờn bệnh nhõn thể trạng cho phộp hoặc kết hợp gemcitabine với erlotinib. Bệnh nhõn thất bại với điều trị gemcitabine nờn khuyến cao điều trị chăm súc triệu chứng[3], [19, [35], [36], [41].
- Mụ̣t số phỏc đồ điều trị [44], [52]:
Gemcitabine đơn thuần: liều 1000 mg/m², truyền tĩnh mạch liờn tục trong 30 phỳt, truyền hàng tuõ̀n trong 7 tuõ̀n liờn tiếp, nghỉ mụ̣t tuõ̀n sau đú truyền hàng tuõ̀n trong 3 tuõ̀n liờn tiếp với chu kỡ 28 ngày.
Gemcitabine với capecitabine:
+ Capecitabine 650 mg/m² da, uống 2 lõ̀n/ngày, liờn tục tư ngày 1 tới ngày 14 Chu kỡ 3 tuõ̀n.
Gemcitabine với cisplatin:
+ Gemcitabine 1000 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phỳt, ngày 1+ ngày 15 + Cisplatin 50 mg/m² da, truyền tĩnh mạch 60 phỳt, ngày 1 + ngày 15 Chu kỡ 4 tuõ̀n (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Gemcitabine với oxaliplatin:
+ Gemcitabine 1000mg/m² da, truyền tĩnh mạch100 phỳt, ngày 1 + Oxaliplatin 100mg/m² da, truyền tĩnh mạch 120 phỳt, ngày 2 Chu kỡ 2 tuõ̀n.
Gemcitabine với erlotinib:
+ Gemcitabin 1000mg/m² da, truyền tĩnh mạch 30 phỳt, hàng tuõ̀n + Erlotinib 100mg/ngày, uống hàng ngày.
1.4.3. Xạ trị trong ung thư tụy
Chỉ định xạ trị cho bệnh nhõn ung thư tụy đặc trưng bởi 5 bệnh cảnh lõm sàng chính [42], [49]:
- Điều trị bổ trợ trước ở bệnh nhõn cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ được - Bệnh nhõn ung thư tụy ở ranh giới cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ - Ung thư giai đoạn tiến triển tại chỗ khụng cú khả năng phẫu thuật được - Điều trị bổ trợ trờn bệnh nhõn phẫu thuật cắt bỏ được
- Điều trị triệu chứng
Bệnh nhõn cú tắc mật nờn được ưu tiờn đặt stent trước tia xạ. Cú thể đặt dẫn lưu qua da nếu đặt stent qua nụ̣i soi mật tụy ngược dũng khụng thành cụng.
Nờn kết hợp húa xạ đồng thời trư trường hợp tia xạ triệu chứng.
1.4.4. Điều trị giảm nhẹ trong ung thư tụy
Mục đớch: dự phũng và cải thiện triệu chứng bệnh trong khi vẫn đảm bảo
- Tắc nghẽn mật: đặt stent qua nụ̣i soi đường mật, dẫn lưu mật qua da hoặc nối mật ruụ̣t.
- Tắc nghẽn dạ dày: nối vị tràng, đặt stent ruụ̣t, hoặc mở thụng dạ dày - Đau bụng mức đụ̣ nghiờm trọng liờn quan tới khối u: hủy đỏm rối tạng dưới hướng dẫn của siờu õm nụ̣i soi hoặc CLVT hoặc húa xạ triệu chứng
- Trõ̀m cảm, đau và thiểu dưỡng: giảm nhẹ bằng thuốc hỗ trợ
- Suy tụy (do tụy khụng sản xuất đủ enzyme tiờu húa): sử dụng enzyme thay thế
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.1. Đối tượng nghiờn cứu
Gồm 49 bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn III, IV hoặc tỏi phỏt được chẩn đoỏn và điều trị tại bệnh viện K tư thỏng 1/2007 đến thỏng 10/2012.
2.1.1. Tiờu chuẩn chọn bệnh nhõn:
- Chẩn đoỏn xỏc định bằng mụ bệnh học là ung thư tụy ngoại tiết
- Chẩn đoỏn giai đoạn khụng cũn khả năng phẫu thuật triệt căn, hoặc tỏi phỏt di căn (theo NCCN năm 2011)
- Được điều trị húa chất ít nhất tư 2 đợt trở lờn - Cú hồ sơ lưu trữ đõ̀y đủ
- Cú thụng tin sau điều trị
2.1.2. Tiờu chuẩn loại trừ
- Khụng cú chẩn đoỏn mụ bệnh học hoặc mụ bệnh học khụng phải ung thư tụy ngoại tiết.
- Bệnh nhõn được chẩn đoỏn ở giai đoạn cú khả năng phẫu thuật triệt căn theo NCCN năm 2011
- Hồ sơ lưu trữ khụng đõ̀y đủ, hoặc mất thụng tin sau điều trị - Bệnh nhõn bỏ điều trị
2.2. Phương phỏp nghiờn cứu (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
2.2.1. Thiết kế nghiờn cứu
Nghiờn cứu thống kờ mụ tả phõn tích, hồi cứu kết hợp tiến cứu
2.2.2. Cỡ mẫu nghiờn cứu
Căn cứ vào cụng thức tính cỡ mẫu mụ tả tỷ lệ :
) ( 2 2 2 / 1 ) 1 ( ε α p z p p n= − −
Trong đú: n là số bệnh nhõn tối thiểu cõ̀n đạt được
p là tỷ lệ sống thờm mụ̣t năm của bệnh nhõn ung thư tụy giai đoạn tiến triển được điểu trị bằng phỏc đồ chứa Gemcitabine trước đú, ước lượng theo cỏc cụng trỡnh đó cụng bố trờn y văn thế giới là 34% [56]
α là mức ý nghĩa thống kờ chọn = 0,05
là hệ số giới hạn đụ̣ tin cậy 95%, tra bảng = 1,96
ε là giỏ trị tương đối được chọn trong khoảng 0,1 - 0,4. Trong nghiờn cứu này vỡ số lượng bệnh nhõn ung thư tụy ít gặp nờn chọn ε = 0,4
Thay vào cụng thức tính được:
n = 47
Cỡ mấu tối thiểu trong nghiờn cứu cõ̀n đạt được là 47 bệnh nhõn.
2.2.3. Phương phỏp thu thập số liệu
Thu thập số liệu, thụng tin bệnh nhõn theo mụ̣t mẫu bệnh ỏn nghiờn cứu thống nhất dựa trờn hồ sơ bệnh ỏn của 36 bệnh nhõn nhúm hồi cứu, kết hợp hồ sơ và thăm khỏm hỏi bệnh trờn 13 bệnh nhõn nhúm tiến cứu.
2.2.4. Cỏc nội dung nghiờn cứu
2.2.4.1. Đặc điờ̉m lõm sàng, cận lõm sàng * Đặc điờ̉m lõm sàng
+ Tờn, tuổi, giới, nghề nghiệp,
+ Tiền sử bản thõn và gia đỡnh
Tiền sử bản thõn: hỳt thuốc lỏ, uống rượu, đỏi thỏo đường, viờm tụy, bệnh khỏc Tiền sử gia đỡnh: bệnh ung thư, bệnh cú tính chất gia đỡnh
Nhúm hồi cứu: thời gian chẩn đoỏn bệnh lõ̀n đõ̀u, giai đoạn bệnh, cỏc phương phỏp đó điều trị.
+ Lý do vào viện: đau bụng, gõ̀y sỳt cõn, vàng da, sờ thấy u bụng, khỏm định kỳ + Thời gian phỏt hiện bệnh: là khoảng thời gian tư lỳc cú triệu chứng đõ̀u tiờn của bệnh đến khi vào viện, tính theo thỏng
+ Thời gian phỏt hiện tỏi phỏt bệnh: là khoảng thời gian tư lỳc được điều trị bệnh lõ̀n đõ̀u đến khi vào viện do tỏi phỏt bệnh, tính theo thỏng
+ Triệu chứng lõm sàng:
- Gõ̀y sỳt cõn: là mất đi 5-10% trọng lượng cơ thể trong 1-6 thỏng - Đau bụng
- Vàng da - U bụng - Cổ trướng - Hạch ngoại vi
- Rối loạn khỏc: rối loạn tiờu húa, sốt, gan to, tỳi mật to, xuất huyết tiờu húa (nụn mỏu, đi ngoài phõn đen)
+ Chỉ số toàn trạng: đỏnh giỏ chỉ số toàn trạng theo ECOG 0: Khụng cú triệu chứng
1: Cú triệu chứng nhưng khụng ảnh hưởng tới hoạt đụ̣ng bỡnh thường của bệnh nhõn
2: Cú triệu chứng và thời gian bệnh nhõn nằm trờn giường < 50% (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
3: Cú triệu chứng và thời gian bệnh nhõn nằm trờn giường > 50%, nhưng khụng phải liệt giường
4: Bệnh nhõn nằm liệt giường 5: Bệnh nhõn tử vong
* Đặc điờ̉m cận lõm sàng
+ Đặc điểm tổn thương trờn hỡnh ảnh CLVT:
- Vị trí khối u: gồm u đõ̀u tụy, u thõn đuụi tụy, u lan rụ̣ng toàn tụy - Kích thước u (cm): > 5cm; ≤ 5 cm
- Xõm lấn cỏc cơ quan xung quanh tuỵ: thõm nhiễm mỡ bao quanh cỏc cơ quan này hoặc phỏt triển vào trong cỏc cơ quan này.
- Xõm lấn mạch mỏu: khi cú 1 trong những tiờu chuẩn sau: Xõm lấn vào lớp mỡ quanh cỏc mạch mỏu.
Xõm lấn trực tiếp vào thành mạch gõy biến dạng hoặc hẹp lũng mạch. Huyết khối: Hỡnh tăng tỷ trọng trong lũng mạch tạo ra hỡnh khuyết thuốc cản quang
Khối u phỏt triển bao bọc xung quanh cỏc mạch mỏu.
- Chẩn đoỏn di căn hạch: khi hạch cú kích thước >10mm. Hạch là cỏc hỡnh khối trũn, giảm tỷ trọng. ít ngấm thuốc cản quang, bờ rừ, thường nằm ở rốn gan, rốn lỏch, xung quanh đõ̀u tụy, sau phỳc mạc.
- Di căn xa: di căn gan, phổi, phỳc mạc, vị trí khỏc
+ Chỉ điểm u (CA 19.9): giỏ trị bỡnh thường ≤ 35 U/ml, chỉ điểm u tăng khi >35 U/ml
Ung thư biểu mụ tuyến ống tụy
Thể khỏc: gồm ung thư biểu mụ tuyến nang thanh dịch, ung thư biểu mụ tuyến nang nhõ̀y, ung thư biểu mụ nhỳ nụ̣i ống chế nhõ̀y, ung thư biểu mụ tế bào chựm nang, u nguyờn bào tụy, ung thư biểu mụ đặc giả nhỳ
* Đỏnh giỏ khả năng phẫu thuật triệt căn:
- Ung thư tụy cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ được khi:
+ Chưa cú bằng chứng di căn phỳc mạc hoặc di căn xa được đỏnh giỏ bằng cỏc phương phỏp chẩn đoỏn hỡnh ảnh
+ Chưa cú bằng chứng của xõm lấn mạch mỏu ( thể hiện trờn hỡnh ảnh CLVT: cũn ranh giới lớp mỡ quanh đụ̣ng mạch thõn tạng, đụ̣ng mạch mạc treo tràng trờn, đụ̣ng mạch gan; khụng cú hỡnh ảnh huyết khối, biến dạng, hẹp lũng mạch hoặc u phỏt triển bao quanh ở tĩnh mạch cửa, tĩnh mạch mạc treo tràng trờn). - Khối u ở ranh giới cú khả năng phẫu thuật được xem là những khối u cú khả năng khụng đạt được phẫu thuật hoàn toàn (R0), mà cú thể chỉ phẫu thuật khụng hoàn toàn (R1 - diện cắt trờn vi thể cũn tế bào ung thư hoặc R2 - diện cắt trờn đại thể cũn tế bào ung thư).
- Khối u khụng cú khả năng phẫu thuật cắt bỏ được: + Ung thư tụy đó cú di căn phỳc mạc, di căn xa
+ Ung thư tụy đó cú di căn hạch khụng phải hạch vựng
+ Bằng chứng về xõm lấn mạch trờn hỡnh ảnh CLVT: khối u phỏt triển bao bọc quanh đụ̣ng mạch mạc treo tràng trờn và đụ̣ng mạch thõn tạng với trờn 180 đụ̣, khụng thể tỏi tạo lại phõ̀n tĩnh mạch mạc treo tràng trờn hoặc tĩnh mạch cửa bị tắc, xấm lấn hoặc bao bọc đụ̣ng mạch chủ.