3.2.2.1. Kết quả nồng độ đáy (Ctrough) AMK trên bệnh nhân dưới 1 tuổi
3.2.2.1.1 Nồng độ đáy AMK của quần thể bệnh nhân dưới 1 tuổi
Kết quả tổng hợp nồng độ đáy của tất cả bệnh nhân dƣới 1 tuổi bao gồm 103 bệnh nhân nhóm CT-1 và 90 bệnh nhân nhóm KCT-2 đƣợc phân loại theo mức độ đạt nồng độ đáy (< 2,5 µg/ml) và đƣợc thể hiện trong Hình 3.16.
Hình 3.16. Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh nhân
Nhận xét:
- Hầu hết(>80%) số bệnh nhân nghiên cứu trong cả hai nhóm đạt mức nồng độ đáy < 2,5 µg/ml.
- Sự khác biệt về tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml giữa hai nhóm không có ý nghĩa thống kê (p>0,05).
3.2.2.1.2 Phân bố các mức nồng độ đáy AMK
Nồng độ đáy của cả hai nhóm bệnh nhân (N=193) đƣợc phân loại theo các mức khác nhau, kết quả đƣợc thể hiện trong Hình 3.17.
0 20 40 60 80 100 < 2.5 µg/ml ≥ 2.5µg/ml 84,5 15,5 82,2 17,8 CT-1 (N = 103) KCT-2 (N = 90) Tỉ lệ % Ctrough (µg/ml)
77
Hình 3.17. Phân bố các mức nồng độ đáy AMK
Nhận xét:
- Có khoảng nửa số bệnh nhân trong cả hai nhóm có mức nồng độ đáy < 1 µg/ml. - Hầu hết số bệnh nhân cả hai nhóm (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 3 µg/ml. - Không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml.
3.2.2.1.3 Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân
Để đánh giá ảnh hƣởng của việc can thiệp liều dùng tới nồng độ đáy của bệnh nhân theo từng lớp tuổi, việc so sánh nồng độ đáy của 193 bệnh nhân đƣợc phân chia theo các mức liều dùng giữa hai lớp tuổi bệnh nhân. Kết quả đƣợc thể hiện trong Bảng 3.14.
Bảng 3.14. Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân
Ctrough (µg/ml) Nhóm CT – 1 (N = 103) Nhóm KCT – 2 (N = 90) p N % N % Sơ sinh < 2,5 49 83,0 41 75,9 0,347 ≥ 2,5 10 17,0 13 24,1 Từ 1 tháng – 1 tuổi < 2,5 38 86,4 33 91,7 0,455 ≥ 2,5 6 13,6 3 8,3 49,5 27,2 16,5 6,8 48,9 21,1 16,7 13,3 0 10 20 30 40 50 60 <1µg/ml 1-2 µg/ml 2-3 µg/ml 3-5 µg/ml CT-1 (N = 103) KCT-2 (N = 90) Tỉ lệ % Ctrough (µg/ml)
78 Nhận xét:
- Ở nhóm bệnh nhân sơ sinh, tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy giữa nhóm CT-1 và KCT-2 không có sự khác biệt về thống kê với p > 0,05.
- Ở nhóm bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi, tỉ lệ bệnh nhân đạt mức nồng độ đáy giữa nhóm CT-1 và KCT-2 không có sự khác biệt về thống kê với p > 0,05.
3.2.2.2. Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều
Những bệnh nhân nhóm can thiệp không đạt yêu cầu về nồng độ đáy (≥2,5 µg/ml) đƣợc điều chỉnh giãn khoảng cách liều lên 36 giờ, sau đó đƣợc đo lại nồng độ đáy. Kết quả nồng độ đay sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều đƣợc mô tả trong Hình 3.18.
Hình 3.18. Kết quả nồng độ đáy sau khi can thiệp giãn khoảng cách liều
Nhận xét:
- Tất cả các trƣờng hợp bệnh nhân đƣợc can thiệp sau khi giãn khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt <2,5 µg/ml.
3.2.2.3. Kết quả giám sát chức năng thận trên bệnh nhân
3.2.2.3.1 Nồng độ creatinin máu của bệnh nhân trước khi dùng AMK
Để đánh giá ảnh hƣởng của AMK đến chức năng thận của bệnh nhân, tất cả các bệnh nhân đều đƣợc xét nghiệm creatinin máu trƣớc và sau dùng AMK. Kết quả nồng độ creatinin máu trƣớc khi dùng AMK của 193 bệnh nhân đƣợc thể hiện trong Hình 3.19.
,00 ,500 1,00 1,500 2,00 2,500 3,00 3,500 4,00 4,500 5,00 0 2 4 6 8 10 12 14 16
Trước giãn liều Sau giãn liều Ctrough (µg/ml)
79
Hình 3.19. Nồng độ creatinin máu trước khi dùng AMK
Nhận xét:
- Nồng độ creatinin ban đầu ở hai nhóm bệnh nhân không có sự khác biệt về thống kê (p = 0,066).
3.2.2.3.2 Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK
Kết quả nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK của 193 bệnh nhân đƣợc thể hiện trong Hình 3.20. 36,9 ± 11,3 40,0 ± 12,2 p = 0,066
80
Hình 3.20. Nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK
Nhận xét:
- Không có sự khác biệt về nồng độ creatinin máu sau khi dùng AMK ở hai nhóm CT – 1 và KCT – 2 (p = 0,375).
3.2.2.3.3 Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh
Kết quả nồng độ creatinin máu trƣớc và sau khi dùng AMK ở bệnh nhân sơ sinh đƣợc thể hiện trong Bảng 3.15.
Bảng 3.15. Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh
Creatinin (µmol/L) Nhóm CT – 1 (N = 59)
Nhóm KCT – 2
(N = 54) p Trƣớc khi dùng AMK 40,4 ± 12,8 44,3 ± 12,8 0,116
Sau khi dùng AMK 38,9 ± 12,6 39,8 ± 10,9 0,673
81 Nhận xét:
Đối với bệnh nhân sơ sinh:
- Nồng độ creatinin máu ở 2 nhóm CT -1 và KCT - 2 trƣớc khi dùng AMK không có sự khác biệt thống kê (p > 0,05).
- Sau khi dùng AMK cũng không thấy có sự khác biệt về nồng độ creatinin máu ở cả 2 nhóm CT -1 và KCT - 2 (p > 0,05).
3.2.2.3.4 Nồng độ creatinin máu ở lớp từ 1 tháng – 1 tuổi
Kết quả nồng độ creatinin máu trƣớc và sau khi dùng AMK ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi đƣợc thể hiện trong Bảng 3.16.
Bảng 3.16. Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi
Creatinin (µmol/L) Nhóm CT – 1 (N = 44)
Nhóm KCT – 2
(N = 36) p Trƣớc khi dùng AMK 32,2 ± 6,7 33,7 ± 7,5 0,344
Sau khi dùng AMK 31,9 ± 7,5 33,5 ± 9,1 0,384
Nhận xét:
Đối với lớp trẻ 1 tháng-1 tuổi:
- Nồng độ creatinin máu ở 2 nhóm CT -1 và KCT - 2 trƣớc khi dùng AMK không có sự khác biệt thống kê (p > 0,05).
- Sau khi dùng AMK không thấy có sự khác biệt về nồng độ creatinin máu ở cả 2 nhóm CT -1 và KCT - 2 (p > 0,05).
3.2.2.4. Đánh giá nguy cơ độc trên thận sau khi dùng AMK
Kết quả đánh giá nguy cơ gây độc trên thận sau khi dùng AMK đƣợc thể hiện trong Bảng 3.17.
Bảng 3.17. Đánh giá chức năng thận sau khi dùng AMK ở hai nhóm
N (%) Nhóm CT – 1 (N = 103) Nhóm KCT – 2 (N = 90) p Có nguy cơ 3 (2,9%) 1 (1,1%) 0,625*
Không có nguy cơ 100 (97,1%) 89 (98,9%)
*
82 Nhận xét:
- Hầu hết (≥ 97%) bệnh nhân cả hai nhóm không thấy có nguy cơ ngộ độc thận. - Có 3 bệnh nhân nhóm CT – 1 (2,9%) và 1 bệnh nhân nhóm KCT – 2 (1,1%) có xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận.
- Tỉ lệ xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận trên cả hai nhóm bệnh nhân là tƣơng tự nhau (p > 0,05).
83
Chƣơng 4. BÀN LUẬN
4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƢỚI 1 TUỔI 4.1.1.Về các thông số dƣợc động học của amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi
4.1.1.1. Về thể tích phân bố của AMK và nồng độ đỉnh tại mức liều dùng hiện tại
Sự thay đổi dƣợc động học của AG ở trẻ nhỏ (đặc biệt là những trẻ dƣới 1 tuổi) thể hiện sự khác biệt rõ rệt so với lớp tuổi lớn hơn và so với ở ngƣời lớn và còn khác biệt ngay cả trong một cá thể. Với lớp trẻ sơ sinh, dƣợc động học của các AG thể hiện sự khác biệt rõ rệt nhất, đặc biệt là ở trẻ sinh thiếu tháng. Các thông số dƣợc động học của AG ở trẻ sơ sinh đƣợc báo cáo qua các nghiên cứu trên thế giới rất dao động vì phần lớn đƣợc thực hiện trên đối tƣợng bao gồm cả trẻ sinh thiếu tháng và với cỡ mẫu thƣờng nhỏ (< 50 bệnh nhân). Điều này đƣợc thể hiện rõ trong nghiên cứu của chúng tôi, Vd trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh là Vd = 0,45 ± 0,11(L/kg) cao hơn so với ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 0,34 ± 0,11(L/kg) và so với ngƣời lớn (0,15 – 0,25 l/kg) [78], [105], [130], [139].
Padovani và cs. [106] nghiên cứu dƣợc động học của AMK trên 32 trẻ sơ sinh gồm 19 trẻ sinh thiếu tháng và 13 trẻ sinh đủ tháng. Kết quả cho thấy Vd = 0,66 ± 0,41 (L/kg). Pacifici tổng kết các nghiên cứu về dƣợc động học của AMK ở trẻ sơ sinh cho thấy Vd AMK ở trẻ sơ sinh dao động trong khoảng 0,34 – 0,72 (L/kg) [105]. Theo Tréluyer [139], Vd giảm nhanh chóng ngay từ những ngày đầu tuần và tiếp tục giảm sau đó, mặc dù giảm chậm hơn. Nếu chỉ tính trong trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ, Vd giảm nhanh trong 4 tuần sau đẻ và giảm đặc biệt trong tuần đầu. Cuối thời kỳ này (từ trẻ sơ sinh trở thành trẻ nhỏ), xu hƣớng Vd thay đổi và sau đó giảm rất từ từ cho đến 6 tháng tuổi, khi đó Vd đạt tới bình ổn. Theo phân tích dƣợc động học của Sherwin [128], yếu tố quan trọng quyết định Vd là trọng lƣợng cơ thể. Các nghiên cứu khác đã cho thấy các yếu tố ảnh hƣởng đến Vd ở trẻ sơ sinh là tình trạng bệnh nặng, lƣợng nƣớc trong cơ thể và tuổi sau sinh.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, lớp trẻ sơ sinh có tuổi thai phần lớn là > 38 tuần, 3/32 trẻ có tuổi thai 36 – 38 tuần. Các trẻ có cân nặng trung bình là 3,2 kg và có tuổi trung bình ~7 ngày. Điều này có thể giải thích cho kết quả Vd AMK ở trẻ sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với nghiên cứu của Padovani [106].
84
Về thể tích phân bố của lớp trẻ từ 1 tháng - 1 tuổi, nghiên cứu của Francoise Bressolle sử dụng mô hình dƣợc động học 2 ngăn cho kết quả Vd của AMK ở trẻ từ 6 tháng – 3 tuổi là 0,40 ± 0,07 L/kg [56]. Marik [89] cũng sử dụng mô hình dƣợc động học 2 ngăn cho kết quả Vd của AMK ở trẻ dƣới 6 tháng tuổi là 0,58 L/kg và ở trẻ từ 6 – 12 tháng là 0,50 L/kg. Trong nghiên cứu của chúng tôi, thể tích phân bố của lớp trẻ từ 1 tháng - 1 tuổi giảm xuống gần bằng ở ngƣời lớn 0,34 ± 0,11(L/kg). Các trẻ này có độ tuổi trung bình khoảng 3 tháng. Điều này chứng tỏ sự giảm dần của Vd theo sự trƣởng thành của trẻ. Sau giai đoạn 1 tháng, lúc này lƣợng nƣớc ở ngoại bào đã giảm đi nhiều và chức năng thận đã tƣơng đối hoàn thiện nên dƣợc động học của thuốc tuy vẫn có những khác biệt nhƣng không dao động quá nhiều so với ở ngƣời lớn, đặc biệt là ít dao động giữa các cá thể và ngay trong một cá thể. Tuy nhiên, Vd ở trẻ dƣới 1 tuổi vẫn lớn hơn so với ở ngƣời lớn.
Thể tích phân bố cao là một chỉ báo quan trọng nói lên nồng độ đỉnh (Cpeak) của thuốc trong máu có thể thấp dẫn đến không đạt tác dụng diệt khuẩn. Qua tổng kết các nghiên cứu của Pacifici, Langhendries và cs [80], [105] cho rằng nên dùng AMK cho trẻ sơ sinh với liều 1 lần/ngày. Các tác giả này đã so sánh nồng độ đỉnh và đáy của AMK sau khi dùng liều 1 lần/ngày và 2 lần/ngày. Nồng độ đỉnh đạt đƣợc là 23,1 ± 3,3 μg/ml (15 mg/kg/ODD) và 13,6 ± 3,2 μg/ml (7,5 mg/kg/12 giờ).
Tại mức liều dùng 15mg/kg/ODD, Cpeak AMK trung bình ở lớp trẻ sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tôi là 28,3 ± 7,8 g/ml và ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi là 32,2 ± 7,4 g/ml. Kết quả này tƣơng tự kết quả thu đƣợc qua các nghiên cứu khác tại cùng chế độ liều (15mg/kg/ODD) [105], [128]. Với Cpeak AMK trung bình trên quần thể trẻ < 1 tuổi là 30,6 ± 7,7 (µg/ml), chúng tôi thấy rằng khả năng đạt hiệu quả diệt khuẩn chỉ có thể tối ƣu trên những vi khuẩn có MIC AMK ≤ 3 g/ml. Với những vi khuẩn có MIC AMK > 3 g/ml, để đạt đích nồng độ có hiệu quả diệt khuẩn cần phải nâng mức liều cao hơn mức liều hiện tại (15mg/kg).
4.1.1.2. Về sự thải trừ AMK và nồng độ đáy của thuốc trên bệnh nhân
Nghiên cứu của De Cock [44] cho thấy sự trƣởng thành của thận ở trẻ sơ sinh đƣợc phản ánh rõ rệt qua sự thanh thải AMK. Tốc độ thải trừ tăng dần theo tuổi của bệnh nhân đƣợc phản ánh rõ rệt qua thời gian bán thải. Qua các nghiên cứu, thời gian bán thải của AMK ở trẻ sơ sinh dài hơn ở ngƣời lớn, đặc biệt là trong tuần đầu sau khi
85
sinh [124]. Pacifici [105] tổng kết các nghiên cứu về dƣợc động học của AMK đã cho thấy hệ số thanh thải AMK ở trẻ sơ sinh dao động từ 0,36 – 1,71 ml/phút/kg. Tác giả cho thấy có sự dao động rất lớn giữa các cá thể bệnh nhân đồng thời phản ánh sự trƣởng thành của thận ở trẻ sơ sinh, đặc biệt trong tuần lễ đầu. Kết quả nghiên cứu dƣợc động học AMK của Tréluyer và cs [139] trên trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ em cho thấy có sự khác nhau đáng kể về sự thải trừ thuốc giữa các cá thể (Cl dao động từ 0,16 – 4,16 ml/ phút. kg, t1/2 dao động từ 0,59 – 21,8 giờ). Tác giả nhận thấy Cl tăng cho tới 20 tháng tuổi sau đó đạt ổn định ở 80 tháng. Sherwin [128] sử dụng mô hình dƣợc động học một ngăn, thải trừ bậc 1, tính đƣợc Cl = 0,069 L/h (1,15 mL/phút) ở trẻ sơ sinh có tuổi thai từ 24 – 41 tuần.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, thời gian bán thải (t1/2 ) trung bình của AMK ở trẻ sơ sinh là 3,37 ± 0,83giờ. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Sherwin và cs [128]. Hệ số thanh thải AMK trung bình ở lớp trẻ sơ sinh dao động mạnh với Cl = 0,09 L/giờ.kg (1,5ml/phút.kg) với khoảng tin cậy 95% rộng từ 0,03- 0,28 (L/giờ/kg). Kết quả này của chúng tôi phù hợp với nghiên cứu của Pacifici [105], điều này có thể đƣợc lý giải bởi độ tuổi của trẻ sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tôi phần lớn (60%) là dƣới 1 tuần tuổi. Lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi có thời gian bán thải AMK đạt gần bằng ngƣời lớn (~2 giờ). Độ thanh thải AMK trung bình của lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi là Cl = 0,13 ± 0,05 L/giờ.kg (2,5ml/phút/kg) cao hơn so với ở lớp trẻ sơ sinh. Điều này càng phản ánh rõ nét sự trƣởng thành thận của đối tƣợng này (độ tuổi phần lớn nằm trong 3 tháng đầu sau sinh). Tuy nhiên tốc độ thải trừ ở trẻ vẫn thấp hơn so với ở ngƣời lớn (5- 10ml/phút/kg) [33].
Tốc độ thải trừ thuốc tăng dần theo sự trƣởng thành thận ở trẻ sơ sinh còn thể hiện thông qua mức nồng độ đáy. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự ảnh hƣởng của liều dùng phản ánh rõ rệt qua nồng độ đỉnh song lại không thấy có mối liên hệ đến nồng độ đáy [105], [110]. Tuy vậy, nồng độ đáy dao động và khó dự đoán thể hiện trong nhiều nghiên cứu. Siddiqi và cs [130] nghiên cứu nồng độ đáy của AMK trên trẻ sơ sinh tại chế độ liều 15mg/kg/24 giờ, kết quả ở trẻ sơ sinh đủ tháng (N=52) là 8,5 (2,8 - 33,0) µg/ml và ở trẻ sinh thiếu tháng (N= 52) là 11,3 (1,5 – 42,6) µg/ml. Các trẻ sơ sinh đủ tháng có độ tuổi là 2 (1-5) ngày và trọng lƣợng trung bình là 2,1 kg và ở trẻ sinh thiếu tháng là 1 (1 – 3) ngày và 1,4 kg. Một nghiên cứu dƣợc động học trên trẻ sơ sinh khác (phần lớn là trẻ sinh thiếu
86
tháng) cũng cho kết quả nồng độ đáy trung bình là 7,8 ± 4,8 µg/ml [110]. Rõ ràng sự dao động về nồng độ đáy ở trẻ sơ sinh qua các nghiên cứu đã phản ánh sự thay đổi mạnh về chức năng thận ở trẻ trong giai đoạn này. Có thể thấy đƣợc sự dao động rõ rệt trong những ngày đầu sau sinh và đặc biệt ở các trƣờng hợp trẻ sinh thiếu tháng.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy ở chế độ dùng liều 15mg/kg/24 giờ, tỉ lệ bệnh nhân sơ sinh có mức nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml là 56,2%. Nồng độ đáy ở số trẻ từ 1-3 ngày tuổi cao hơn rõ rệt so với các trẻ còn lại (p < 0,05). Từ đó chúng tôi thấy rằng cần có thêm những nghiên cứu sâu hơn về nồng độ đáy đối với những phân lớp trẻ sơ sinh trong giai đoạn này. Ở lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi, chỉ có 2 bệnh nhân (4,7%) có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml. Về tổng thể, hầu hết số bệnh nhân dƣới 1 tuổi (77,3%) có nồng độ đáy < 2,5 µg/ml. Vì vậy chúng tôi thấy rằng giám sát nồng độ đáy, nếu cần giãn rộng khoảng cách liều hơn 24 giờ cho các trẻ trong tuần đầu sau đẻ là hết sức cần