16
1.2.1.1. Định nghĩa
Giám sát điều trị thuốc (TDM) là việc đo nồng độ thuốc trong dịch sinh học để từ đó có những can thiệp nhằm tối ƣu hóa việc sử dụng thuốc trong điều trị và giảm các tác dụng không mong muốn [24], [119]. Đây là quy định thƣờng quy đối với các thuốc có cửa sổ điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm AG.
TDM có vai trò quan trọng vì đáp ứng điều trị phụ thuộc chủ yếu vào nồng độ thuốc thực tế hơn là phụ thuộc vào liều dùng. Trong khi đó, có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hƣởng đến nồng độ thuốc nhƣ: tuổi, cân nặng bệnh nhân, đƣờng dùng thuốc, các thuốc dùng kèm, tình trạng bệnh lý. Do đó, nồng độ thuốc trong dịch sinh học là cơ sở quan trọng để điều chỉnh chế độ liều dùng phù hợp [146].
1.2.1.2. Mục tiêu của TDM
Mục tiêu của TDM đối với các AG là đảm bảo tính hiệu quả và tính an toàn đƣợc đánh giá gián tiếp qua mức Cpeak và Ctrough trên bệnh nhân. Thông qua định lƣợng nồng độ thuốc trong máu, TDM kháng sinh nhóm AG giúp điều chỉnh mức liều dùng phù hợp với những thay đổi về dƣợc động học trên những quần thể bệnh nhân hoặc thậm chí ngay trong một cá thể bệnh nhân.
Thiết kế liều dùng các AG để xác định sự tiếp xúc kháng sinh cần thiết nhằm tối đa tác dụng diệt khuẩn hoặc ức chế vi khuẩn phát triển và tối thiểu khả năng gây độc của thuốc là một bƣớc quan trọng trong TDM các AG [63]. Dựa trên các nguyên tắc PK/PD, mục tiêu nồng độ đối với các AG đƣợc yêu cầu thiết lập từ trƣớc khi thực hành TDM. Rõ ràng không thể áp dụng một khoảng nồng độ chung cho các AG, hiệu quả điều trị phụ thuộc vào Cpeak đạt đƣợc và MIC của vi khuẩn gây bệnh trên mỗi cá thể. Vì vậy mỗi bệnh nhân có đích nồng độ tối ƣu của riêng mình dựa trên tính nhạy cảm của vi khuẩn, kháng sinh dùng kèm, tình trạng miễn dịch và việc dùng thời các loại thuốc gây độc với thận hoặc thính giác khác.
Việc thiết lập đích Cpeak đƣợc căn cứ trên MIC của vi khuẩn với kháng sinh. Đối với các AG, điểm gãy PK/PD quyết định hiệu quả điều trị đƣợc xác lập thông qua tỉ số Cpeak/MIC ≥ 8-10. Trong điều trị kinh nghiệm, vì tính nhạy cảm của vi khuẩn thƣờng không rõ khi bắt đầu điều trị, liều dùng ban đầu đƣợc tính dựa trên các giá trị dƣợc động học của quần thể bệnh nhân có cùng đặc điểm. Việc theo dõi sự gia tăng nồng độ thuốc trong máu (đặc biệt là nồng độ đáy) giúp sớm phát hiện độc tính trên thận. Trên
17
thực tế sự cải thiện chức năng thận thông qua độ thanh thải AG diễn ra muộn hơn [44], [124]. Vì vậy ở trẻ em, giám sát nồng độ đáy đóng vai trò quan trọng trong TDM các AG nhằm hạn chế sự tích lũy thêm AG ở các mô từ đó tăng cƣờng hồi phục chức năng thận [119]. Việc giãn cách khoảng liều làm cho việc thải trừ AG từ các mô thận đƣợc cải thiện, từ đó góp phần làm giảm nồng độ đáy, giảm khả năng tích lũy thuốc và giảm độc tính do thuốc [119], [159].
1.2.2.Các phƣơng pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid
Các phƣơng pháp giám sát điều trị aminoglycoside có thể đƣợc phân loại thành ba nhóm: phƣơng pháp dƣợc động học quần thể, phân tích hồi quy tuyến tính (mô hình dƣợc động học một ngăn) và phƣơng pháp Bayesian (sử dụng các thuật toán Bayes).
1.2.2.1. Các phương pháp tính liều dựa trên dược động học quần thể
Tính liều ban đầu theo công thức dược động học
Hằng số tốc độ thải trừ thuốc (ke) đƣợc tính gián tiếp từ độ thanh thải creatinin dựa trên mô hình dƣợc động học một ngăn nhƣ sau [26]:
ke = 0,01 + 0,0024 (CrCl)
Thể tích phân bố (Vd) đƣợc tính bằng cách nhân một hệ số trung bình của quần thể với trọng lƣợng lý tƣởng của bệnh nhân. Từ giá trị Vd và ke tính đƣợc liều dùng cho bệnh nhân nhằm đạt đƣợc nồng độ đỉnh và đáy mong muốn. Phƣơng pháp Dettli hiện nay vẫn đƣợc áp dụng tính liều dùng ban đầu cho chế độ liều MDD nhƣ sau:
Trong đó: Do: liều dùng ban đầu; ke: hằng số tốc độ thải trừ; Vd: Thể tích phân bố; t: thời gian truyền thuốc; t’: thời gian chờ; : khoảng cách giữa các liều.
Tính liều dùng ban đầu và khoảng cách liều theo toán đồ
Phƣơng pháp tính khoảng cách liều dùng toán đồ dựa trên nguyên tắc cố định liều và giãn khoảng cách đƣa thuốc theo độ thanh thải creatinin. Toán đồ phổ biến hiện nay đƣợc áp dụng để tính liều ban đầu cho chế độ liều MDD là toán đồ Hull-Sarubbi [93] đƣợc trình bày trong bảng 1.2.
Nói chung, các phƣơng pháp này giúp tính liều dùng cho bệnh nhân một cách nhanh chóng và tƣơng đối đơn giản mà không cần đo nồng độ thuốc trong máu. Tuy
18
nhiên, hạn chế chung của các phƣơng pháp này là đều tính liều dựa trên độ thanh thải creatinin. Trong khi đó, mối tƣơng quan giữa độ thanh thải creatinin và thải trừ thuốc lại không hoàn toàn tuyến tính với nhau [100].
Bảng 1.2. Toán đồ Hull-Sarubbi
CrCL (ml/min)
% liều ban đầu đƣợc dùng cho liều tiếp theo Khoảng cách liều
> 90 84 8 giờ 80 80 8 giờ 70 76 8 giờ 60 84 12 giờ 50 79 12 giờ 40 72 12 giờ 30 86 24 giờ 20 75 24 – 36 giờ
< 20 Dùng một liều ban đầu, sau đó giám sát nồng độ và hiệu chỉnh liều
Phương pháp một nồng độ tính liều duy trì và khoảng cách liều
Phƣơng pháp một nồng độ đầu tiên đƣợc nghiên cứu là toán đồ Hartford áp dụng với chế độ liều ODD (Hình 1.1). Một nồng độ thuốc đƣợc đo trong khoảng từ 6-14 giờ sau khi kết thúc tiêm liều đầu tiên sau đó đối chiếu với toán đồ để xác định có tiếp tục duy trì khoảng cách liều ban đầu hay phải giãn khoảng liều lên 36 - 48 giờ [24].
Hình 1.1. Các toán đồ trong TDM aminoglycosid
Sau này, một số toán đồ khác đƣợc xây dựng cho các AG (AMK 15mg/kg/ODD) và mức liều dùng khác nhƣ toán đồ của bệnh viện Barnes-Jewish
Gentamicin/tobramicin (7mg/kg)
Nồng độ (µg/ml)
Thời gian kể từ khi bắt đầu truyền đến khi lấy máu (giờ)
19
(gentamicin/tobramicin 5mg/kg) và toán đồ Urban & Craig. Tất cả các toán đồ đều dựa trên một giả định là bệnh nhân có thể tích phân bố bình thƣờng. Trong trƣờng hợp bệnh nhân có thể tích phân bố tăng cao, nồng độ đỉnh giảm không đƣợc nhận ra vì không đƣợc đo. Do đó, nếu nồng độ đo đƣợc lúc 6 - 14 giờ thấp sẽ tiếp tục dùng liều [93].
Vì không đạt đƣợc sự chính xác về liều dùng do sự khác biệt quá lớn về dƣợc động học giữa các quần thể bệnh nhân và sự dao động ngay trong một cá thể, các toán đồ không phù hợp với những đối tƣợng bệnh nhân có thay đổi mạnh về dƣợc động học nhƣ bỏng, xơ nang, cổ trƣớng và trẻ em. Đối với những trƣờng hợp này, những phƣơng pháp tính toán phức tạp tỏ ra có hiệu quả hơn, nhiều tác giả khuyến cáo việc hiệu chỉnh liểu theo cá thể dựa vào TDM [22], [93].
1.2.2.2. Các phương pháp phân tích hồi quy tuyến tính
Phương pháp tính liều hiệu chỉnh theo dược động học
Đây là một phƣơng pháp hữu hiệu khi sự thay đổi liều dùng không còn tuyến tính với sự thay đổi nồng độ thuốc. Phƣơng pháp này dựa trên đƣờng cong biểu diễn logarit nồng độ thuốc trong huyết thanh với thời gian để ngoại suy ra t1/2, từ đó t1/2 đƣợc sử dụng để xác định khoảng đƣa liều mới tƣơng ứng với nồng độ đỉnh và đáy cần đạt đƣợc. Liều dùng hiệu chỉnh đƣợc tính theo công thức sau [26]:
Trong đó: : liều dùng cũ
Phương pháp Sawchuck-Zaske
Phƣơng pháp Sawchuck-Zaske [26] dựa trên kết quả nồng độ thuốc thực tế, các thông số dƣợc động học cá thể đƣợc tính toán theo phƣơng trình dƣợc động học một ngăn, tuyến tính bậc một từ đó tính liều hiệu chỉnh.
Ƣu điểm của phƣơng pháp này là không cần các thông số dƣợc động học quần thể trƣớc đó và có thể áp dụng đối với chế độ ODD. Ngoài ra, việc tính toán đơn giản và có độ chính xác cao hơn so với các phƣơng pháp một nồng độ hoặc dựa trên hệ số thanh thải creatinin.
20
- t1/2 có thể đƣợc tính bằng cách vẽ đồ thị bán logarit nồng độ thuốc trên giấy, vẽ đƣờng thẳng thông qua các điểm dữ liệu, và xác định thời gian cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm một nửa.
ke = 0,693/t1/2, hoặc ke = (ln C1 - ln C2)/Δt
Trong đó: C1 và C2 là nồng độ huyết thanh; Δt là khoảng cách giữa các lần C1 và C2 đã đƣợc lấy.
- Thể tích phân bố (Vd) đƣợc tính theo phƣơng trình sau:
- Khoảng cách giữa các liều mới đƣợc tính theo công thức sau:
- Liều dùng mới đƣợc tính theo mô hình dƣợc động học một ngăn sử dụng trong phƣơng trình truyền tĩnh mạch để đạt đƣợc nồng độ thuốc mong muốn trong huyết thanh nhƣ sau:
Phương pháp AUC
Phƣơng pháp này đƣợc xây dựng cho chế độ liều ODD dựa trên giả thiết rằng tác dụng diệt khuẩn và độc tính tƣơng quan với AUC. Có hai nồng độ đƣợc đo tại 1 giờ (Cpeak) và 6-14 giờ (C6-14) kể từ khi bắt đầu dùng thuốc.
Áp dụng mô hình hàm số mũ bậc một đơn giản hóa sử dụng hai điểm dữ liệu trên để tính nồng độ khi kết thúc truyền (C0,5 Cpeak ), nồng độ tại 24 giờ (C24=C0,5 .
) và tính AUC nhƣ sau [47]:
21
Một phƣơng pháp tƣơng tự cũng áp dụng mô hình dƣợc động học hàm mũ bậc một nhƣ trên là phƣơng pháp Cpeak – AUC hay phƣơng pháp Aladdin, trong đó sử dụng cả AUC và nồng độ đỉnh để tính liều hiệu chỉnh. AUC đƣợc tính từ hai nồng độ đƣợc lấy tại 0,5 – 1 giờ và 6 – 14 giờ sau khi dùng bằng cách sử dụng phần mềm Aladdin trên máy tính. Liều dùng và khoảng cách liều đƣợc điều chỉnh để đạt đƣợc mục tiêu AUC = 80 mg*h/L và nồng độ đỉnh mong muốn là 12 mg/L [142].
Phƣơng pháp AUC trong TDM các AG đƣợc khuyến cáo áp dụng rộng rãi trên lâm sàng tại Úc. Các phần mềm tính liều theo AUC thông dụng hiện nay nhƣ Aladdin®, TCIWorks® và SeBagen® đƣợc sử dụng phổ biến tại nhiều cơ sở điều trị [132].
1.2.2.3. Phương pháp Bayesian
Phƣơng pháp Bayesian kết hợp cả hai loại dữ liệu để ƣớc tính các thông số dƣợc động học của bệnh nhân. Phƣơng pháp này sử dụng các thông số dƣợc động học của quần thể có trƣớc để ƣớc tính ban đầu cho mỗi cá thể; sau đó điều chỉnh những ƣớc tính này trên cơ sở nồng độ thuốc đo đƣợc để tính toán sự thay đổi các thông số của quần thể và nồng độ thuốc mong muốn. Thông tin ban đầu không bị loại bỏ mà đƣợc tích hợp một cách phù hợp vào các bƣớc tính toán. Sự hấp dẫn của phƣơng pháp này là mô phỏng suy nghĩ của con ngƣời. Đó là, các kết quả của bất kỳ thử nghiệm lâm sàng nào cũng đƣợc diễn đạt dƣới ánh sáng của cả hai yếu tố: theo kỳ vọng trƣớc đó và theo sự thay đổi thực tế của chính thử nghiệm. Từ đó, phƣơng pháp Bayesian ƣớc tính các thông số dƣợc động học (ke, Cl, Vd) sao cho phù hợp nhất với nồng độ dự đoán bằng cách sử dụng cả mô hình của quần thể và nồng độ thực tế đo đƣợc. Để đạt đƣợc mục tiêu đó, phƣơng pháp tối thiểu hóa thuật toán ƣớc tính cực đại hậu nghiệm (Maximum a posteriori estimator – MAP) đƣợc mô tả nhƣ sau [50]:
m: Số lƣợng các thông số
n: Tổng số nồng độ thuốc đo đƣợc : nồng độ thuốc thực tế
22
: Phƣơng sai của sai số phần dƣ của nồng độ thuốc đo đƣợc : giá trị kỳ vọng của thông số thứ i
: Giá trị ƣớc tính của thông số thứ i
Phƣơng sai của giá trị kỳ vọng thứ i của thông số
Tối thiểu hóa thuật toán này để đƣợc giá trị bé nhất của hàm mục tiêu (OBayes) sẽ thu đƣợc giá trị mode của phân bố hậu nghiệm theo thuật toán Baye cho mỗi thông số dƣợc động học. Các thông số này sau đó đƣợc sử dụng trong các phƣơng trình dƣợc động học để tính liều dùng tiếp theo [50].
Các phƣơng pháp Bayesian mang lại thêm nhiều ƣu điểm nhƣ việc tính liều dựa trên duy nhất một nồng độ thuốc trong huyết thanh và tối ƣu hóa dữ liệu dƣợc động học trƣớc đó của bệnh nhân, từ đó xác định các liều tiếp theo. Phƣơng pháp Bayesian cũng nhƣ phƣơng pháp AUC đƣợc đánh giá là cho kết quả có độ chính xác khá cao vì đã kết hợp cả yếu tố quần thể và cá thể của bệnh nhân. Tuy nhiên, khó khăn trong việc áp dụng các phƣơng pháp này vào thực tế là việc tính toán phức tạp, đòi hỏi các giá trị của quần thể và phải có phần mềm tính toán [26], [22].
1.2.3.Các phƣơng pháp định lƣợng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid
Các kỹ thuật định lƣợng AG đã đƣợc cải tiến trong nhiều năm qua. Phƣơng pháp miễn dịch huỳnh quang và miễn dịch gắn enzym là những phƣơng pháp giúp loại bỏ những lo ngại về môi trƣờng trong việc xử lý các chất thải phóng xạ do kỹ thuật miễn dịch, đồng thời giảm thiểu chi phí xét nghiệm. Bộ vi xử lý trong kỹ thuật phân tích cho phép giảm số lƣợng mẫu máu trong việc tái tạo đƣờng cong chuẩn và tiết kiệm thời gian định lƣợng. Việc định lƣợng nồng độ thuốc tại các cơ sở lâm sàng ngày nay đã trở nên nhanh chóng chính xác và tiết kiệm.
Phƣơng pháp miễn dịch phóng xạ (Radioimmunoassay - RIA) có những ƣu điểm vƣợt trội hơn rất nhiều so với phƣơng pháp định lƣợng bằng vi sinh. Phƣơng pháp này có độ chính xác và độ nhạy cao. Bên cạnh đó, nồng độ thuốc có thể đo đƣợc trong vòng 4 – 6 giờ kể từ khi xét nghiệm. Nhƣợc điểm của kỹ thuật này và chi phí máy móc xét nghiệm cao và sản sinh các chất phóng xạ. Phƣơng pháp miễn dịch phóng xạ gắn enzym (Radioenzymatic - REA) có những ƣu điểm tƣơng tự kỹ thuật RIA nhƣng lại có những trở ngại về sự dao động trong việc sản xuất enzym và hoạt hóa enzym. Các kỹ
23
thuật này hiện nay ít dƣợc sử dụng để định lƣợng AG vì chi phí tốn kém và liên quan đến chất thải phóng xạ [124].
Kỹ thuật miễn dịch đa enzym (Enzyme multiplied immunoassay technique – EMIT) và miễn dịch phân cực huỳnh quang (Fluorescence polarization immunoassay
– FPIA) trên thực tế đã chứng tỏ nhiều ƣu điểm và hiện nay đang là hai phƣơng pháp định lƣợng chính đƣợc sử dụng rộng rãi để định lƣợng nồng độ AG tại các cơ sở xét nghiệm lâm sàng vì có tính tự động cao và thời gian xử lý ngắn. Các kỹ thuật này có độ chính xác và độ nhạy tƣơng tự nhƣ các phƣơng pháp miễn dịch phóng xạ, song lại có nhiều ƣu điểm hơn về chi phí xét nghiệm vì giảm chi phí trong việc xử lý các chất thải phóng xạ. Các bộ vi xử lý cũng cho phép xây dựng và duy trì đƣờng chuẩn vì vậy làm giảm giá thành và giảm số lƣợng mẫu máu [43].
Các kỹ thuật hay đƣợc sử dụng phổ biến khác bao gồm sắc kí khí lỏng (Gas Liquid Chromatography - GLC), sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography - HPLC), sắc ký lỏng siêu hiệu năng (Ultra Performance Liquid Chromatography - UPLC). Do có thời gian phân tích nhanh, có độ chính xác và độ đặc hiệu cực kỳ cao đối với các AG, các kỹ thuật này có thể áp dụng cho số mẫu nhỏ và đã đƣợc đƣa vào sử dụng chủ yếu trong các cơ sở nghiên cứu. Tuy nhiên, các kỹ thuật này khó có thể phối hợp thao tác một cách thống nhất và đòi hỏi quá nhiều thời gian xử lý của các chuyên gia xét nghiệm. Các phƣơng pháp này rất có ích trong các phòng thí nghiệm nghiên cứu song lại khó áp dụng trong các labo xét nghiệm lâm sàng [43],