Các kênh ion có vai trò thiết yếu trong việc duy trì chức năng thích hợp của hệ thần kinh trung ương CNS, và từ lâu đã được nghi ngờ là một yếu tố tiềm năng trong bệnh AD. 381 Ví dụ như, sự tích tụ của các peptideAβ trong các neuron cho thấy hoạt đông của các kênh ion, gây ra dòng ion Ca2+ tràn vào tế bào phá vỡ sự cân bằng nội mô, dẫn đến sai hỏng chức năng của ty lạp thể, sự stress oxy hóa và sự tự phá hủy tế bào của các neuron.382 Cho đến nay, chất điều chỉnh thành công duy nhất trong hướng điều trị này cho bệnh AD là chất đối kháng tổng hợp trên N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR, tên là memantine, đucợ chấp nhận ở cac nước châu âu EU năm 2002 và ở Mỹ năm 2003 383 cho các bệnh nhân AD từ trung bình đến nặng. Bằng chứng cho thấy nó nó khả năng bảo vệ chống lại dòng Ca2+ tràn vào tế bào mà không phá vỡ hoạt động snh lí của synap thần kinh.384 Tác dụng có lợi này tương phản rõ rang với các chất đối kháng ai lực cao NMDAR khác, chúng thường gây đọc với tế bào thần kinh .384 Tuy nhiên, một lí do hợp lí rõ rang để giải thích cho sự trái ngược này vẫn chưa đucợ tìm ra.384 Một vài hợp chất tổng hợp, hướng tới thụ thể các kênh ion Ca2+ type L (tổng kết bởiYu385) và nicotinic (tổng kết bởi Arneric 386) hiện tại đang được tiến hành thử nghiệm lâm sàng để đánh giá hiệu quả điều trị của chúng.
Sản phẩm tự nhiên đầu tiên có nguồn gốc từ biển được đánh giá là một phương pháp điều trị tiềm năng trên lâm sàng bệnh AD, dựa trên vào khả năng điều biến kênh ion của chúng, được miêu tả
William Kem (reviewed by Kem 387).Năm 1971,Kem báo cáo khám phá mới về alkaloid anabaseine (177) từ một số loài giun biển đã thúc đẩy việ đánh giá rộng rãi hợp chất này và các dẫn chất tổng hợp. Nghiên cứu này kết thúc ở DMXBA [còn được gọi là GTS-21; 178] chất này đã hoàn thành thử nghiệm lâm sàng Phase II tại trung tâm Comentis Inc về bệnh tâm thần (schizophrenia), trong đó bệnh nhân đã chứng minh có cai r thiện chức năng nhận thức. 23 Các ảnh hưởng có lợi này là do GTS-21 có khả năng kích thích receptor nicotinicacetylcholine α7 thể hiện trên các nơron neurons and các tế bào hình sao thần kinh trung ương. 388 GTS-21 làm mấtcác tác dụng gây độc trên thần kinh trung ương của β-amyloidtrên tế bào thần kinh, và tăng cường chức năng nhận thức trên nhiều mô hình động vật. Để biết chi tiết cụ thể về GTS-21, bạn đọc có thể xem trục tiếp tổng quan gần đây của hai tác giả Toyohara and Hashimoto.389
Các hợp chất thiên nhiên điều biến kênh ion đã được thảo luân ở nhiều bài khác390,391 vì vậy ở đây chỉ dành thời gian ngắn để bàn luận.Talatisamine (179), một alkaloid trong cây Aconitum heterophyllumWall. họ Hoàng liên (Ranunculaceae), đã được đánh giá về tính đặc hiệu trên kênh ion (K+, Na+ và Ca2+) trên nơron thần kinh thùy hải mã của chuột.392Hợp chất (179) ức chế rõ rệt dng Kali ( IK) bằng cách liên kết chặt với phía ngoài lối vào cảu kênh, giá trị IC50 là 146.0 ± 5.8 mM.392 Hợp chất prenylflavone icariin (81), có nguồn gốc từEpimedium brevicornum Maxim. Họ Hoàng liên gai (Berberidaceae), cho thấy làm giảm rối loạn chức năng điều khiển hành vi và suy giảm trí tuệ trên mô hình chuột, 393 trong khi sự phong bế dòng Ca2+
bị phá vỡ bởi Aβ25-35.394 Một dẫn chất tổng hợp (NP04634, 180) của quá trình chuyển hóa 11,19-dideoxyfistularin từ loài bọt biển Aplysina cavernicola Vacelet (Aplysinidae) bỏa vệ nơron khỏi sự quá tải ion Ca và sự phá vỡ ty lạp thể. Đặc biệt, (180) bảo vệ tế bào thần kinh khỏi độc tính của 30 K+/5Ca2+/FPL ở nồng 10 µM, làm giảm mức độ kênh Ca phụ thuộc điện áp và bảo vệ ty lạp thể bằng cách chống khử cực. 395
Kênh K phụ thuộc điện thế chịu trách nhiệm chính trong hoạt động truyền tín hiệu điện của tế bào thần kinh, và sự giảm K trong tế bào có thể gây tự phá hủy tế bào thần kinh. Một nghiên cứu bởi Yu et al. đã chứng minh rằng sự phơi nhiễm với các mảng Aβ gây ra sự chết tế bào bằng cách tăng cường bộ phận điều chỉnh chậm dòng K+ (IK), gây ra một dòng K+ ra ngoài tế bào do đó dẫn tới sự tự phá hủy tê bào. 396 Khi bổ sung các chất phong bế kênh IK(TEA, 5 mM) đã làm chậm quá trình chết của tế bào thần kinh trong nghiên cứu này,trái ngược với việc bổ sung các chất phong bế kênh Ca2 +, từ đó gợi ý rằng IKđóng một vai trò quan trọng trong việc phá hủy tế bào thần kinh. Các bằng chứng khác về kênh ion KV 3.4, đặc biệt, liên quan đến quá bệnh lí amyloid được đưa ra nhờ quan sát về sự biểu hiện quá mức của KV 3.4 trên chuột biến đổi gen có sự đột biến Swedish trên APP.397 Các độc tố BDS-I và -II, có nguồn gốc từ Anemonia viridis Forsk_al(Actiniidae), là các peptid được phát hiện có khả năng phong bế KV chọn lọc hơn talatisamine. Trong sô bốn phân họ kênh Kali chính (KV1, KV2, KV3, and KV4), BDS-I và -II bước đầu được chi nhận có khả năng ức chế kênh ion KV3.4 với giá trị IC50 lần
lượt là 47 nM và 56 nM.398 trong khi While Diochot báo cáo rằng BDS-I có khả năng phong bế was KV 3.4 rõ rệt,Yeung lại cho thấy rằng BDS-I còn ức chế các phân họ KV 3 khác, KV 3.1 and KV 3.2.399 Vì AD ảnh hưởng rõ rang trên kênh KV 3.4, vẫn cần thêm các chất phong bế đặc hiệu trên kênh ion KV 3.4.nhiều hợp chất thiên nhiên được thừa nhận là các chất phong bế kênh Kali. Ví dụ như,các hợp chất được tách ra từ nọc dộc bọ cạp (charybdotoxin, maurotoxin, margatoxin,agitoxin-2, kaliotoxin), đọc tố cỏ chân ngỗng ở biển (ShK toxin), vàcây Costa Rican (correolide)tất cả đều hoạt động ở nồng độ nM vàpM.400 tất cả các hợp chất này đều là các ví dụ về các chất phong bế kênh ion rất hoạt độngtừ nguồn tự nhiên; hơn nữa chúng chỉ ra rằng sự quan trọng của việc tìm ra các chất phong bế với ái lực đúng với từng typ kênh ion cũng như yêu cầu của từng phân hị kênh ion.
IX. Kết luân:
Một vài kêt luận về các hợp chất thiên nhiên chỉ đường trong phat triển sản phẩm thuốc điều trị Alzheimer được ủng hộ bởi tài liệu này. Trước hết, phần lơn các hơp chất đucợ kiểm tra thử nghiệm cho đến nay liên quan đến bệnh đều chủ
yêu từ thực vật với một vài phân tử tác dụng tương tự có nguồn gốc từ biển và vi sinh vật. Cho đến nay thành công lớn nhất đến từ các chương nghiên cứu chất ức chế trên thực vật, nps cung cấp hai trong năm thuốc được chấp nhận hiện nay trong điều trị AD. Điều thứ hai có thể có đóng góp đáng kể cho vấn đề thứ nhất. Hơn nữa, người ta thừa nhạn rộng rãi rằng các chất ức chế AChE inhibitors chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng ngắn hạn cho bệnh AD,và cần một phương pháp điều trị có khoảng điều trị rộng hơn. Do các bệnh lí đa đạng của AD, các phép điều trị có thể đòng thời hướng tới nhiều cơ chế. Một số hợp chất được ghi nhận ở trên, EGCG (115), galantamine (1),resveratrol (117), và withanolide A (131), đáp ứng các yêu cầu này, mặc dù vẫn cần đến các nghiên cứu xa hơn trong hầu hết các trường hợp. Như các ví dụ trong bài tổng quan này, và được tóm tắt trong bảng 1, một số hợp chất thiên nhiên đã và đang được đánh giá về hiệu quả điều trị AD trên lâm sàng. Cho dù các thuộc tính cần thiết có thể được thiết kếvào những chất chỉ đường này, hoặc là các chất riêng biệt hoặc dạng kết hợp, vần còn được nghiên cứu.