khôi phục tê bào thần kinh:
Allopregnanolone (173) là một chất chuyển hóa của progesterone được tạo ra trong giai đoạn thai kì và hệ thần kinh của người trưởng thành. Sự dư thừa các steroid của hệ thần kinh trung ương (neurosteroids), như là allopregnanolone, giảm dần trong quá trình lão hóa, nhưng trong một số trường hợp, trên bệnh nhân AD song song với sự suy giảm là sự tăng sinh của các tế bào tiền thần kinh(neuronal progenitor cells). Điều trị bằng allopregnanolone cho thấy nó làm
gia tăng đáng kể sự tăng sinh và sự sống sót của tế bào tiền thần kinh trên động vật gặm nhấm và trên người invivo.371 Đây là những tác dụng có lợi tạo ra trên thụ thể GABAA và kênh Ca phụ thuộc điện áp typ L (kênh Ca phụ thuộc điện áp loại hoạt hóa chậm) dẫn đến tăng lượng Cl‾ ra ngoài tế bào và hoạt hóa các yếu tố sao chép CREB.372,371 Từ đó làm kích hoạt một con đường quan trọng trong sự phát triển của thùy hải mã ở người trưởng thành nó kích thích sự tăng sinh, khả năng sống sót và biệt hóa của tế bào tiền thần kinh. Brinton và cộng sự đã chứng minh hiệu quả của việc điều trị bằngallopregnanolone trên mô hình chuột cái biến đổi gen của bệnh Alzheimer.373 Điều trị với (173) , phụ thuộc liều điều trị, trước khi khởi phát quá trình bệnh lí AD làm khôi phục lại các tế bào tiền thần kinh về mức độ bình thường và giảm quá trình suy giảm nhận thức vì vậy khôi phục hiệu suất hcoj tập vè ghi nhớ. Những phát hiện này cho thấy điều trị với allopregnanolone có thể coi là biên pháp điều trị phục hồi cho bênh nhân suy giảm nhận thức nhẹ và bệnh nhân AD, ở giai đoạn trước khi Aβ bị các kháng thể nhận ra. 373
Các steroid khác gần đây vừa được đánh giá là những tác nhận bảo vệ thần kinh. HF0220 là một 7-hydroxy epiandrosterone (174). Các hợp chất này được sản xuất khiCYP450 hydroxy hóa các steroids, ví dụ estradiol, ở vị trí số 7, chúng được tìm thấy với nồng độ cao trong não. Pringle và các cộng sự 374 đã chứng minh rằng quá trình chuyển hóa bằng cách hydroxyl hóa tạo ra một lượng đáng kể các chất dộc thần kinh ở nồng độ từ10 đến 100 nM trên mô hình chuột thiếu máu não cục bộ ngay cả khi được dùng trước khi khởi phát. HF0220 (174) đã đucợ phát triển thâm bởiHunter- Fleming, đượcmua lại năm
2008 bởi hãng dược phẩm Newron. Chất này hoàn rất an toàn và dung nạp tốt khi nghiên cứu trên bệnh nhân AD mức độ nhẹ đến trung bình. Tỷ lệ hoàn thành nghiên cứu của các bệnh nhân, sự vắng mặt của các thay đổi có ý nghĩa lâm sàng hay thống kê ở phạm vi an toàn, và một số rất ít các bệnh nhân xảy ra tác dụng không mong muốn, cho thấy rằngHF0220 có thể sử dụng an toàn cho bệnh nhân AD, những người thường bị mắc đồng thời nhiều bệnh vừ những người nhạy cảm với các tác dụng phụ của các thuốc thông thường. 375
Việc tái sinh thành công sợi trục thần kinh trên người trưởng thành có thể bị ngăn chặn một cách dễ dàng bởi rất nhiều các yếu tố, bao gồm sự có mặt của các phân tử ức chế có nguồn gốc từ vỏ bọc myelin và các sẹo tổn thương thần kinh đệm. 376 Sau khi gây tổn thương các sợi trục thần kinh, lớp vỏ bọc myelin vỡ ra và giải phóng các thành phần có tính ức chế, các chất ức chế liên quan đến myelin (MAIs) có chứa Nogo-A protein, các glycoproteinliên quan đến myelin (MAG), và các glycoprotein oligodendrocyte– myelin.377 Một vết sẹo tổn thương thần kinh đệm hình thành ngay sau khi bị tổn thương sản xuât ra các chất gian bào, ví dụ chondroitin sulfate proteoglycan, nó ức chế sự tăng trưởng của sợi trục.378,379 Ngoài ra, chỉ một số hợp chất có khả năng ngăn chặn các chất ức chế bằng cách tăng cường sự phát triển mạnh mẽ của các sợi trục in vivo. Bộ phận nghiên cứu thần kinh học của Wyeth (hiện nay là Pfizer Research ) đã bắt đầu sàng lọc 180 sản phẩm tự nhiên đa dạng và một tập hợp 1300 để tìm ra chất đối kháng với các phân tử ức chế này.
Amphotericin B (175) cho thấy có khả năng kích thích sự tăng trưởng nhanh của sợi trục và ngăn chặn hoạt động của các chất ức chế liên quan đến myelin vè thần kinh đệm.380 Tác dụng thú vị này không liên quan đến tác dụng chống nấm của amphotericin, bởi vì kháng sinh có liên quan về cấu trúc và cơ chế tác dụng nystatin ( kháng sinh có tác dụng chống nấm chân lông) nhưng không có tác
dụngtrên sự tăng sự phát triển của sợi trục. Một sàng lọc so sánh từ thư viện chất ức chế kinase phát hiện ra rằng tác dụng dối kháng này xảy ra thông qua sự hoạt hóa Akt, cái mà kìm hãm hoạt động của GSK3β.
Khoảng 20% việc tiêu thụ đường của có thể xảy ra ở não, đưa ra giả thuyết rằng sự giảm chuyển hóa được ghi nhận trên ở bệnh nhân AD có thể góp phần đáng kể đến quá trình sinh bệnh. Những cố gắng để phục hồi sự giảm tốc dộ chuyển háo ở não bằng cách bổ sung dường và insulin đã thu được một số thành công mặc dù vẫn còn những tác dụng phụ đáng chú ý. Một chiến lược điều trị thay thế là sử dụng các hợp chất keton (acetone, acetoacetic acid, và b-hydroxybutyrate), dạng trực tiếp hoặc các tiền chất của chúng (medium-chain triglyceride- triglyceride mạch trung bình). Accera đã phát triển hai sản phầm theo hướng này. Trong một nghiên cứu sơ bộ, KetasynTM (AC-1202) được chứng minh về tác dụng dược lý và các hiệu quả có ý nghĩa thống kê trên lâm sàng trong việc phát triển trí nhớ ngắn hạn và hiệu xuất chú ý sau một liều đơn trên thử nghiệm lâm sàng. Gaand đây hơn, công thức này đã được đổi tên thành Axona (thành phần có tác dụng là 176)và nó được chấp nhận như một loại thực phẩm y tế (medical Food ) dành cho việc quản lý chế độ ăn uống (dietary management) lâm sàng để kiểm soát các qúa trình trao đổi chất liên quan tới AD từ nhẹ đến trung bình.
Thực phẩm y tế là một loại thực phẩm kê đơn có công thức đặc biệt (theo Orphan Drug Act năm 1988( đây là một luật về dược của Mỹ đucợ phát triển nhằm tạo điều kiện cho việc phát triển và thương mại hóa các thuốc điều trị bệnh hiếm gặp gọi là Orphan Drug ). Trong đo
có đoạn “dành cho việc quản lý chế độ ăn uống cụ thể của một bệnh hoặc tình trạng có yêu cầu dinh dưỡng đặc biệt, dựa trên nguyên tắc khoa học đã được công nhận, được thiết lập thông qua sự đánh giá về y học”.