Sau cùng cần giáo dục bệnh nhân về tầm quan trọng của việc tuân thủ sử dụng thuốc. Theo ƣớc tính, khoảng tối thiểu 20% bệnh nhân không thực sự dùng aspirin nhƣ bác sỹ đã chỉ định [40], [115].
1.3. CÁC NGHIÊN CỨU QUỐC TẾ VÀ TRONG NƢỚC VỀ KHÁNG ASPIRIN ASPIRIN
1.3.1. ghiên cứu
Năm 2004, Wong và cộng sự nghiên cứu phân tích tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân có bệnh tim mạch. Dữ liệu đƣợc tổng hợp từ MEDLINE (tháng 01/1996 đến 01/2003). Tỷ lệ kháng aspirin từ 5,5% đến 60% (30% ở bệnh nhân sau đột quỵ, 9,5% ở bệnh nhân bệnh mạch vành đo bằng PFA-100, 5,5% ở bệnh nhân BMV đo bằng LTA, 30%-40% ở bệnh nhân BMV đo bằng thời gian máu chảy và PFA-100, 60% ở bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên). Kháng aspirin giảm đi khi tăng liều aspirin, nên tăng liều aspirin lên trên liều khuyến cáo (75-325 mg/ngày) hoặc thay đổi thuốc chống ngƣng tập tiểu cầu khi có kháng aspirin [140].
Năm 2006, Lordkipanidze và cộng sự đánh giá hệ thống và nghiên cứu phân tích tổng hợp về kháng aspirin nhận thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 0,4% đến 83%. Dữ liệu thu thập từ MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến tháng 04/2006), Web of Science (từ 1979 đến 04/2006) và COCHRAN (đến quý 1/2006) với các ngôn ngữ Anh, Pháp, Tây Ban Nha, Ý, Nga. Kháng aspirin có liên quan đến nữ giới, ngƣời cao tuổi, đái tháo đƣờng, tăng cholesterol máu và béo phì (BMI lên đến 29 kg/m2) [92].
Năm 2007, Hovens và cộng sự công bố nghiên cứu phân tích gộp về kháng aspirin trên cơ sở dữ liệu MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến tháng 10/2005), EMBASE (từ tháng 01/1974 đến tháng 10/2005), COCHRAN (từ 1800 đến 2005) và Web of Science với 34 nghiên cứu toàn văn và 8 tóm tắt
thảo luận. Tần số kháng aspirin dao động từ 0% đến 57%. Có 22 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp PFA-100, 15 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp LTA, 6 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp RPFA. Có 28 nghiên cứu trên bệnh nhân BMV, 8 nghiên cứu trên bệnh nhân đột quỵ, các nghiên cứu còn lại trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên và các bệnh khác. Liều aspirin dao động từ 80mg đến 1500 mg/ngày (10 nghiên cứu với aspirin ≤100 mg/ngày, 13 nghiên cứu với aspirin 101-299 mg/ngày, 13 nghiên cứu với aspirin ≥300 mg/ngày, các nghiên cứu còn lại không đề cập đến liều aspirin). Tỷ lệ kháng aspirin tổng hợp đã hiệu chỉnh bởi định nghĩa kháng aspirin, cỡ mẫu và liều aspirin là 27,1% (29% với phƣơng pháp PFA-100, 26,2% với phƣơng pháp RPFA, 21,3% với phƣơng pháp LTA, 22,9% trên bệnh nhân bệnh mạch vành, 32,1% trên bệnh nhân đột quỵ, 26,3% trên các bệnh nhân khác, 35,6% với liều aspirin ≤100 mg/ngày, 28,2% với liều aspirin 101-299 mg/ngày, 18,6% với liều aspirin ≥300 mg/ngày, 25,8% với liều aspirin không xác định) [74].
Năm 2007, Snoep và cộng sự tiến hành đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp về kháng aspirin. Tác giả phân tích các nghiên cứu liên quan đến kháng aspirin trên cơ sở dữ liệu MEDLINE (từ tháng 01/1966 đến tháng 10/2006), EMBASE (từ tháng 01/1974 đến tháng 10/2006), COCHRAN (từ 1800 đến 2006) và Web of Science (từ 1945 đến 10/2006) với 15 nghiên cứu toàn văn và 1 tóm tắt thảo luận. Có 5 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp LTA, có 3 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp đo TXB2 nƣớc tiểu, 5 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp PFA-100, 3 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp VerifyNow Aspirin Assay. Tỷ lệ kháng aspirin là 5%-65%, tỷ lệ tổng hợp chung đã hiệu chỉnh trong 12 nghiên cứu là 27% [122].
Năm 2008, phân tích tổng hợp của Pusch và cộng sự về kháng aspirin từ dữ liệu PUBMED, MEDLINE, COCHRANE tới tháng 12/2008 cho thấy có 5 nghiên cứu dựa trên phƣơng pháp đo TXA2, 11 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp LTA, 15 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp đo bằng thiết bị
PFA-100, 2 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp RPFA, 2 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp đo NTTC bằng trở kháng. Tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 0% dến 50%. Có 7/11 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp LTA, 11/15 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp PFA-100, 2/2 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp ngƣng tập tiểu cầu bằng trở kháng và 1/2 nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp RPFA cho thấy kháng aspirin có liên quan đến các biến cố tim mạch [107].
Năm 2008, Crescente và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu về kháng aspirin sử dụng phƣơng pháp PFA-100. Tổng hợp từ 53 nghiên cứu với 6450 đối tƣợng từ dữ liệu PUBMED cho đến 15/10/2007. Tiêu chuẩn kháng aspirin khác nhau giữa các nghiên cứu, dao động với ngƣỡng cắt 170- 300 ms trên thiết bị đo PFA-100. Tỷ lệ kháng aspirin trung bình là 27% (7% - 77%). Tỷ lệ kháng aspirin ở nhóm có biến cố mạch máu là 28% (26% - 30%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 23% (21% - 25%) ở nhóm không có biến cố mạch máu. Trong nhóm có biến cố mạch máu, tỷ lệ kháng aspirin ở giai đoạn cấp là 41% (37% - 47%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 25% (24% - 27%) ở giai đoạn mạn tính. Kháng aspirin có tỷ lệ cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm đối tƣợng lớn tuổi, 29% (27% - 33,1%) so với đối tƣợng nhỏ tuổi hơn là 24% (22% - 26%). Nhóm sử dụng aspirin với liều ≤100 mg/ngày có tỷ lệ kháng aspirin 23% (21% - 25%), thấp hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ 30% (28% - 32%) ở nhóm sử dụng aspirin với liều >100 mg/ngày. Tỷ lệ kháng aspirin ở đối tƣợng dùng aspirin dài ngày là 32% (29% - 35%) cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ 25% (23% - 27%) ở đối tƣợng mới dùng aspirin (tối thiểu 7 ngày). Tỷ lệ kháng aspirin theo tiêu chuẩn của tác giả nghiên cứu sử dụng là 28% (26% - 30%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với 25% (23% - 27%) nếu sử dụng tiêu chuẩn của nhà sản xuất thiết bị khuyến cáo. Tỷ lệ kháng aspirin nếu đo trƣớc và sau khi
aspirin là 24% (22% - 27%), thấp hơn có ý nghĩa thống kê nếu chỉ đo một thời điểm sau khi aspirin là 28% (26% - 29%). Tỷ lệ kháng aspirin ở
đối tƣợng ĐTĐ là 26% (23% - 31%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ 22% (20% - 23%) ở đối tƣợng không có ĐTĐ. Sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê quan sát thấy ở nhóm có các yếu tố nguy cơ tim mạch nhƣ: tăng huyết áp, rối loạn lipid máu, hút thuốc lá so với nhóm không có yếu tố nguy cơ tim mạch nêu trên. Sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê cũng xảy ra khi so sánh giữa hai giới. Tỷ lệ kháng aspirin là 32%, không khác nhau giữa quần thể ngƣời Châu Âu và ngƣời Bắc Mỹ (29% - 35%) nhƣng cao hơn có ý nghĩa thống kê so với tỷ lệ kháng aspirin đƣợc công bố gần đây là 25% (23% - 26%). Nghiên cứu sử dụng chất chống đông citrat 3,2% có tỷ lệ kháng aspirin là 31% (29% - 33%), cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nghiên cứu sử dụng chất chống đông citrat 3,8% là 24% (22% - 26%). Các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (RR = 1,63; CI = 1,16 – 2,28) [49].
Năm 2008, Ferguson và cộng sự phân tích tổng hợp từ dữ liệu PUBMED từ tháng 01/1996 đến tháng 11/2007 bằng phần mềm Ovit (Ovid Technologies, Inc; New York) với 17 nghiên cứu đƣợc tìm thấy. Kết quả kháng aspirin có liên quan đến giới nữ, ngƣời cao tuổi, nồng độ hemoglobin máu thấp. Đái tháo đƣờng và tăng BMI có liên quan ở một số nghiên cứu nhƣng chƣa đạt mức ý nghĩa thống kê khi phân tích tổng hợp [54].
Năm 2008, Krasopoulos và cộng sự phân tích tổng hợp trên 20 nghiên cứu với 2930 bệnh nhân (dữ liệu từ Medline, Embase, CHINAHL, Cochrane). Phần lớn aspirin với liều 75-325 mg/ngày. Có 414 bệnh nhân có tiền sử đột quỵ, 410 bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp, 132 bệnh nhân có nhồi máu cơ tim, 542 bệnh nhân phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 715 bệnh nhân nong mạch vành, 760 bệnh nhân bệnh tim mạch ổn định, 96 bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Có 6 nghiên cứu dùng phối hợp aspirin với thuốc chống ngƣng tập tiểu cầu khác. Tỷ lệ kháng aspirin tổng hợp là 28%. Kháng aspirin có liên quan với biến cố tim mạch (OR = 3,85; 95%CI = 3,08 – 4,80), với tỷ lệ tử vong (OR = 5,99; 95%CI = 2,28 –
15,72), với hội chứng mạch vành cấp (OR = 4,06; 95%CI = 2,96 – 5,56). Kháng aspirin không bị ảnh hƣởng khi dùng phối hợp với các thuốc chống ngƣng tập tiểu cầu khác. Khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa nhóm kháng aspirin và nhóm không kháng aspirin trên các yếu tố: nam giới (7/20 nghiên cứu, p =0,001), giảm chức năng thận (2/20 nghiên cứu, p =0,03) [84].
Năm 2008, Zimmermann đánh giá tổng hợp các biến chứng lâm sàng có liên quan đến kháng aspirin thấy tỷ lệ kháng aspirin đánh giá bằng xét nghiệm là 5,2% đến 69% trên bệnh nhân động mạch vành ổn định, 22.5% đến 83,3% trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp, 20% đến 74% trên bệnh nhân thực hiện phẫu thuật bắc cầu động mạch vành, 5% đến 60% trên bệnh nhân bệnh động mạch não hoặc có tiền sử đột quỵ, 9% đến 65% trên bệnh nhân bệnh động mạch ngoại biên. Bệnh nhân có bệnh tim mạch sẽ tăng 13 lần các biến cố tắc mạch do vữa xơ khi có kháng aspirin [145].
Năm 2008, phân tích tổng hợp của Sofi và cộng sự từ dữ liệu EMBASE, MEDLINE, COCHRANE, Science Citation Index tới tháng 5/2007 trên 11 nghiên cứu tiến cứu với 1952 bệnh nhân có thời gian theo dõi từ 6 ngày đến 4 năm. Kết quả cho thấy tỷ lệ kháng aspirin từ 0% đến trên 50%, các biến cố lâm sàng nặng có liên quan đến kháng aspirin (RR = 3,11; 95%CI = 1,88 – 5,15, p <0,0001). Tái phát các biến cố lâm sàng đƣợc quan sát thấy tăng lên ở nhóm có thời gian theo dõi lâu trên hoặc bằng 1 năm (8/11 nghiên cứu, RR = 2,51; 95%CI = 1,46 – 4,32, p = 0,0009), thời gian theo dõi nhỏ hơn 1 năm (3/11 nghiên cứu, RR = 7,25; 95%CI = 3,12 – 16,81, p<0,00001). Tƣơng tự với liều aspirin nhỏ hơn 100mg/ngày (3/11 nghiên cứu, RR = 5,69; 95%CI = 2,81 – 11,54, p < 0,00001), liều aspirin lớn hơn 100mg/ngày (6/11 nghiên cứu, RR = 2,45; 95%CI = 1,45 – 4,19, p = 0,002). Trên bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp (8/11 nghiên cứu, RR = 3,17; 95%CI = 1,68 – 6,00, p < 0,0001), trên bệnh nhân bệnh động mạch vành ổn định (3/11 nghiên cứu, RR = 3,02; 95%CI = 1,26 – 7,26, p < 0,0001).
Phƣơng pháp sử dụng là PFA-100 (8/11 nghiên cứu, RR = 2,52; 95%CI = 1,44 – 4,41, p = 0,001), phƣơng pháp sử dụng là LTA (3/11 nghiên cứu, RR = 5,82; 95%CI = 2,99 – 11,34, p < 0,0001) [123].
Cũng trong năm 2008, Reny và cộng sự phân tích tổng hợp các nghiên cứu sử dụng phƣơng pháp PFA-100 để dự báo các biến cố tim mạch trên bệnh nhân aspirin. Dữ liệu từ MEDLINE, Web of Science and Cochrane với 15 nghiên cứu (7 nghiên cứu quan sát với 1466 bệnh nhân, 8 nghiên cứu tiến cứu với 1227 bệnh nhân). Phân tích cho thấy tỷ lệ kháng aspirin là 9,5% - 49%, tái phát các biến cố tim mạch có liên quan đến kháng aspirin (OR = 2,1; 95%CI = 1,4 – 3,4, p < 0,001) [108].
Năm 2009, Kasotakis và cộng sự đánh giá tổng hợp các bằng chứng hiện tại của mối liên quan kháng aspirin và các biến cố lâm sàng. Tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 0,4% đến 70% khi sử dụng phƣơng pháp LTA, 1% đến 56% khi sử dụng phƣơng pháp PFA-100, 7% đến 27% khi sử dụng phƣơng pháp RPFA [82].
Năm 2009, Mansour và cộng sự đánh giá tổng hợp các nghiên cứu về kháng aspirin thấy tỷ lệ kháng aspirin từ 5,5% đến 60%. Có đến 7 ngƣỡng xác định kháng aspirin khác nhau cho phƣơng pháp PFA-100. Khi kết hợp cả 3 phƣơng pháp PFA-100, LTA, VerifyNow-Aspirin thì tỷ lệ kháng aspirin rất thấp là 2%. Phần lớn các nghiên cứu là trên ngƣời lớn. Tỷ lệ kháng aspirin trên 44 trẻ em tử 1 đến 17 tuổi xác định bằng nhiều phƣơng pháp cho thấy có ít nhất 6/44 trẻ có kháng aspirin đo bởi một trong ba phƣơng pháp (5 đo bằng phƣơng pháp PFA-100, 1 đo bằng phƣơng pháp LTA và TXB2) [94].
Năm 2010, Canivano và cộng sự thực hiện nghiên cứu phân tích tổng hợp về tần xuất, cơ chế kháng aspirin liên quan đến các biến cố tắc mạch do huyết khối. Dữ liệu đƣợc tổng hợp từ 33 nghiên cứu trên MEDLINE, EMBASE, Cochrane và PUBMED cho đến tháng 11/2008 (ấn bản tiếng Anh hoặc tiếng Tây Ban Nha). Tỷ lệ kháng aspirin là 0% đến 57% trong phân tích
tổng hợp. Kháng aspirin làm tăng các biến cố tim mạch so với bệnh nhân không kháng aspirin, tần xuất biến cố tim mạch liên quan với kháng aspirin cao hơn ở các nghiên cứu cắt ngang so với các nghiên cứu tiến cứu (OR = 3,12; 95%CI = 2,40 – 4,06 so sánh với OR = 1,75; 95%CI = 1,35 – 2,28; p=0,005). Một số nghiên cứu thấy kháng aspirin có liên quan đến hút thuốc lá, giới nữ, tuổi cao, béo phì và rối loạn lipid máu. Tỷ lệ kháng aspirin thấp hơn ở bệnh nhân bệnh động mạch vành và bệnh nhân suy tim [44].
Năm 2011, Topcuoglu và cộng sự đánh giá tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân đột quỵ. Tỷ lệ kháng aspirin trên bệnh nhân đột quỵ hoặc thiếu máu não thoáng qua là 3% - 85% và kháng clopidogrel là 28% - 44%. Nhiều yếu tố kỹ thuật và lâm sàng ảnh hƣởng đến tỷ lệ kháng aspirin nhƣ tƣ thế lấy máu, chất lƣợng lấy máu, phản ứng tiểu cầu với chấn thƣơng nội mạc xảy ra trong quá trình lấy máu, thời gian lấy máu trong ngày, điều kiện vận chuyển mẫu máu, số lƣợng tiểu cầu, sự huyết tán, tập thể dục, hút thuốc lá, tuổi, giới tính, sự hiện diện của nhiễm trùng, béo phì, tình trạng kiểm soát đƣờng huyết ở bệnh nhân đái tháo đƣờng, nồng độ hemoglobin máu, nồng độ cholesterol và triglycerid trong huyết thanh, sử dụng đồng thời các thuốc có ảnh hƣởng đến ngƣng tập tiểu cầu [130].
Năm 2013, Kasmeridis và cộng sự đánh giá tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân BMV. Nhóm nghiên cứu thấy tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 6,7% khi sử dụng phƣơng pháp VerifyNow-Aspirin đến 59,5% khi sử dụng phƣơng pháp PFA-100. Ƣớc tính tỷ lệ kháng aspirin trên lâm sàng là 13% dựa trên tỷ lệ bệnh nhân cần dùng aspirin trong thực tế [81].
Năm 2013, Mijajlovic đánh giá tổng hợp về kháng aspirin và clopidogrel trên lâm sàng. Tỷ lệ thất bại với aspirin trên lâm sàng là 5,5% đến 60%. Biến thiên do có bệnh khác nhau, liều aspirin khác nhau và phƣơng pháp khác nhau. Cho đến hiện nay, vẫn chƣa có đủ bằng chứng cho việc thống nhất một phƣơng pháp để xác định kháng aspirin trong thực tế [96].
Năm 2013, Simpson và cộng sự phân tích tổng hợp về kháng aspirin trên bệnh nhân đái tháo đƣờng từ dữ liệu điện tử (MEDLINE, EMBASE, International Pharmaceutical) đến 31/05/2013. Có 31 nghiên cứu (3 nghiên cứu ngẫu nhiên, 8 nghiên cứu hồi cứu, 20 nghiên cứu cắt ngang) với 2147 bệnh nhân. Phƣơng pháp LTA đƣợc sử dụng trong 15 nghiên cứu, thiết bị PFA-100 với 11 nghiên cứu, 4 nghiên cứu với RPFA hoặc VerifyNow- Aspirin, 1 nghiên cứu với TXB2. Tỷ lệ kháng aspirin dao động từ 3% đến 59%. Tỷ lệ chung ƣớc tính trên bệnh nhân đái tháo đƣờng là 21,9% (95%CI = 15,2% - 28,5%) và 15,8% (95%CI = 11,4% - 20,3%) trên bệnh nhân không đái tháo đƣờng. Tỷ lệ kháng aspirin liên quan đến liều aspirin, với 398/1689 bệnh nhân đái tháo đƣờng (23,6%) aspirin với liều nhỏ hơn 100 mg/ngày so với 64/518 bệnh nhân đái tháo đƣờng (12,3%) aspirin với liều 100-325 mg/ngày (RR = 1,70; 95%CI = 1,07 – 2,72). Có đến 1 phần 4 bệnh nhân đái tháo đƣờng có kháng aspirin liên quan với liều aspirin thông thƣờng (nhỏ hơn 100mg/ngày. Bệnh nhân đái tháo đƣờng có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn 36% so với bệnh nhân không đái tháo đƣờng. Tỷ lệ kháng aspirin thay đổi theo liều aspirin sử dụng, bệnh nhân đái tháo đƣờng
aspirin liều nhỏ hơn 100 mg/ngày có tỷ lệ kháng aspirin cao hơn 70% so với bệnh nhân đái tháo đƣờng aspirin với liều 101-325 mg/ngày [120].
1.3.2. ghiên cứu trong nƣớc
Năm 1997, Nguyễn Thị Nữ và cộng sự nghiên cứu chỉ số NTTC ở ngƣời Việt Nam trƣởng thành bình thƣờng trên 135 ngƣời (69 nam, 66 nữ). Phƣơng pháp đo LTA, sử dụng chất kích tập ADP 5µM và 10µM, collagen