Trong VKTPTN thể hệ thống, sự hoạt hóa khác thường của các thực bào dẫn đến sự bài tiết của các cytokin tiền viêm IL-1, IL-6 và IL-18 cũng như protein gây viêm S100A8, S100A9 và S100A12.
1.7.3.1. Các cytokine tiền viêm IL-1, IL-6, IL-18
Hoạt hóa các bạch cầu đơn nhân ở bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống tiết ra một lượng cao hơn đáng kể của IL-1 so với các tế bào đơn nhân ở những người khỏe mạnh. IL-1 hoạt động trên tủy xương và kích thích sản xuất các bạch cầu hạt tạo ra các bạch cầu trung tính ở máu ngoại vi. Các thụ thể IL- 1 của não bộ hoạt hóa trung tâm điều hòa thân nhiệt ở vùng dưới đồi và gây sốt. IL-1 cũng hoạt hóa các tế bào nội mô có thể gây phát ban ở da và gây sản xuất IL 6.
Mức độ IL-6 được nâng lên rõ rệt trong huyết thanh và trong dịch khớp của bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống so với các thể lâm sàng khác. Mức độ tăng trong huyết thanh của IL-6 tương quan với đặc điểm bệnh hoạt động trên lâm sàng và các dấu hiệu toàn thân như sốt, tăng tiểu cầu, microcytic thiếu máu, chậm phát triển, và phá hủy khớp cũng như loãng xương. IL-6 còn kích thích tế bào gan sản xuất ra các sản phẩm của phản ứng viêm cấp tính. Ngoài ra, nồng độ huyết thanh của IL-18 tăng cao hơn đáng kể ở các bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống so với các thể lâm sàng khác. IL-18 cũng là một cytokin quan trọng có thể đóng góp vào phản ứng viêm
1.7.3.2. Protein tiền viêm S100
Protein S-100 gây viêm bao gồm S100A8, S100A9, và S100A12 được bài tiết cụ thể bởi các thực bào đã được hoạt hóa bao gồm bạch cầu đơn nhân, đại thực bào và bạch cầu trung tính. Những protein này được gọi là protein liên quan đến dòng tủy (MRPs) và là những protein gắn với canxi. Mức độ cao hơn bình thường của các protein thực bào S100 trong VKTPTN thể hệ thống có tương quan chặt chẽ với hoạt động của bệnh và không thể tìm thấy trong các thể lâm sàng khác của viêm khớp, trong các bệnh tự miễn khác hay bệnh nhiễm trùng. Vì vậy, các protein S100 này là dấu ấn sinh học tuyệt vời
để chẩn đoán VKTPTN thể hệ thống. Nồng độ trong huyết thanh tăng cao của S100A8/S100A9 có thể phân biệt VKTPTN thể hệ thống trong giai đoạn đầu ở những người khoẻ mạnh với các bệnh nhân mắc bệnh nhiễm trùng hoặc bệnh bạch cầu. Hơn nữa, nồng độ huyết thanh tăng cao của S100A8 / S100A9 thậm chí còn có thể dự đoán bệnh tái phát. Trên các tế bào bạch cầu, tế bào nội mô, có sự trình diện của các protein tiền viêm S100A8 (MRP8), S100A9 (MRP14), và S100A1liên quan trực tiếp với quá trình viêm của VKTPTN thể hệ thống. S100A8 hoạt hóa các tế bào thực bào gây trình diện của TNF-α, IL- 1, và IL-12. Phức hợp S100A8/S100A9 gắn cụ thể với các tế bào nội mô và đóng một vai trò quan trọng để vận chuyển tế bào bạch cầu bằng cách tăng cường năng lực liên kết của các thụ thể CD11b-CD18 trên các tế bào bạch cầu với các phân tử kết dính (ICAM-1) trên tế bào nội mô. Phức hợp S100A8/S100A9 cũng gây các phản ứng viêm, gây các phản ứng tăng đông máu, và gây ra đáp ứng tự hủy hoại trong các tế bào nội mô của người. S100A12 gây ra sự trình diện của các phân tử kết dính, các cytokin tiền viêm trên tế bào nội mô. Ảnh hưởng của S100A12 trên các tế bào nội mô là làm tăng biểu hiện của mRNA của phân tử bám dính tế bào mạch máu.
Phân tử (VCAM-1), ICAM-1, IL-8, và gây hấp dẫn hóa học với bạch cầu đơn nhân trong các tế bào nội mô ở mao mạch của người. Vì vậy, các protein tiền viêm S100 này là mục tiêu tiềm năng của liệu pháp miễn dịch trong VKTPTN thể hệ thống trong tương lai.
Bệnh tự viêm
Dựa trên cơ chế bệnh sinh nói trên cũng như các đặc điểm lâm sàng và xét nghiệm, VKTPTN thể hệ thống là một bệnh tự viêm (autoinflammatory) hơn là một bệnh tự miễn gây ra bởi một đáp ứng miễn dịch cổ điển qua trung gian tế bào lympho với một kháng nguyên. Biểu hiện viêm đa cơ quan của
VKTPTN thể hệ thống như sốt, phát ban ngoài da, viêm khớp, sưng hạch, gan lách to. Tất cả là do một kích hoạt không kiểm soát được của mạng lưới cytokin được giải phóng từ các tế bào thực bào và các tế bào nội mô đã được hoạt hóa
1.7.4.Hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
Nhiều bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống có tần xuất tái phát thường xuyên hoặc đặc điểm hoạt động bệnh kéo dài cùng với nguy cơ mắc bệnh mạn tính tăng lên như tình trạng phá hủy khớp, đau mãn tính khi vận động hoặc bị bất động, chậm phát triển, và những nhiễm trùng nghiêm trọng. Hơn nữa, Y.- T. Lin và các cộng sự đã nhận xét (2011) hội chứng kích hoạt đại thực bào (MAS) là một biến chứng thứ phát nặng và đe dọa cuộc sống của bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống, MAS được đặc trưng bởi sự hoạt hóa quá mức của các đại thực bào khác nhau và số lượng tăng cao của các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-6 và TNF-α. Do đó gây ra những biểu hiện lâm sàng của MAS bao gồm sốt, giảm nặng các dòng tế bào máu, tình trạng thực bào các tế bào máu, hạch to, gan lách to, suy chức năng gan, đông máu trong mạch, những biểu hiện của thần kinh. Một trong những sự kiện mở đầu gây MAS là sự mở rộng không kiểm soát được và liên tục của các đại thực bào thực bào các tế bào máu CD163+ được hoạt hóa. Các đại thực bào CD163+ mở rộng trong tủy xương có thể được tìm thấy không chỉ ở MAS mà còn gặp ở 30- 50% bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống nhưng không có biểu hiện của hội chứng hoạt hóa đại thực bào.
Bởi vì các đại thực bào này có khả năng trở thành những tế bào thực bào, và sự tăng sinh như vậy của các đại thực bào có thể là giai đoạn sắp bắt đầu của hội chứng hoạt hóa đại thực bào. Cơ chế bệnh sinh của MAS thì chưa rõ. Nhưng có những đặc điểm lâm sàng tương tự của hội chứng hoạt hóa đại thực
bào và hội chứng thực bào các tế bào máu. Đột biến của phân tử perforin, một protein với tác động điều hòa hiện tượng chết theo chương trình của các tế bào lympho, tế bào NK, và đại thực bào chính là nguyên nhân gây ra một số thể HLH. Trìnhdiện của perforin giảm có thể gây hoạt hóa kéo dài của những tế bào tiền viêm này gây cảm ứng đối với các cytokin tiền viêm trong hội chứng hoạt hóa đại thực bào. Trên các bệnh nhân VKTPTN thể hệ thống sự trình diện của perforin giảm đáng kể so với các bệnh nhân thể viêm đa khớp hoặc ở những bệnh nhân khỏe mạnh. Điều này có thể xác định được trên các tế bào TCD8+, và tế bào NK.
KẾT LUẬN
Xác định cơ sở phân tử và cơ sở tế bào các thể lâm sàng của VKTPTN là điều rất quan trọng. Trên thực tế các nghiên cứu ở trẻ em thường là dựa vào quan sát trên lâm sàng, do những khó khăn để thực hiện nghiên cứu ở trẻ em. Tuy vậy, hiện nay đã có những bằng chứng gia tăng về cơ chế bệnh sinh riêng biệt của từng thể lâm sàng được đưa ra trong bảng 1. Nó có tầm quan trọng đặc biệt đối với các lựa chọn điều trị, đặc biệt hứa hẹn những nghiên cứu về phương pháp điều trị mới hơn
Sự khác biệt rõ rệt với từng thể bệnh về đặc điểm lâm sàng và đặc điểm xét nghiệm của thể viêm ít khớp/viêm đa khớp và viêm khớp thể hệ thống chỉ ra cơ chế bệnh sinh riêng biệt của từng thể lâm sàng.
VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp là một bệnh tự miễn dịch đáp ứng với một kháng nguyên qua trung gian của tế bào lympho, với bất thường của hệ thống miễn dịch mắc phải. Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào T điều hòa với các cytokin tiền viêm tăng IFN-γ và IL-17 và giảm các cytokin chống viêm IL-10 dẫn đến mất dung nạp của các tế bào T với các tự kháng nguyên, gây viêm bao hoạt dịch của bệnh nhân VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp (giống với các thể viêm khớp khác)VKTPTN thể hệ thống lại là một bệnh tự viêm với bất thường của hệ thống miễn dịch tự nhiên. Hoạt hóa khác thường của các thực bào dẫn đến giải phóng các cytokin tiền viêm IL-1, IL-6, IL-18 và các protein tiền viêm S100 gây biểu hiện viêm nhiều cơ quan của VKTPTN thể hệ thống. Một cơ chế bệnh sinh khác biệt rõ rệt của từng thể lâm sàng thể viêm ít khớp/ thể viêm đa khớp và thể viêm khớp hệ thống nhấn mạnh cần thiết các chiến lược điều trị khác nhau theo từng thể bệnh.
juvenile idiopathic arthtitis different from rheumatoid arthritis”,
Arthritis Res; 4 (suppl 3): 303- 10.
2. Hoet RM, van Venrooij WJ, (1992), “The antiperinuclear factor and
antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis”, In Rheumatoid Arthrutus; pp 299- 318.
3. Wood PHN, (1978), “Special meeting on: nomenclature and
classification of arthritis in children”, The care of Rheumatic Children , Base: EULAR, pp : 47-50.
4. Jing-Long Huang (2012), “New advances in JIA”, Chang Gung Med
J, Vol. 35 No. 1, pp 1-14.
5. Kathleen E. Sullivan (2007), “Inflammation in Juvenile Idiopathic Arthritis”, Rheum Dis Clin N Am; 33 (3); pp 365–388.
6. Volpe-Junior N, Donadi EA, Carvalho IF, et al.(1996), “Augmented
plasma and tissue kallikrein like activity in synovial fluid of patients with inflammatory articular diseases”, Inflamm Res ; 45 (4); pp 198–202..
7. Sambrano GR, Weiss EJ, Zheng YW, et al. (2001), “Role of
thrombin signalling in platelets in haemostasis and thrombosis”,
Nature; 413 (6851); pp 74–78.
8. Gibbs BF, Wierecky J, Welker P, et al. 2001, “Human skin mast cells release preformed and newly generated TNF-alpha and IL-8 following stimulation with anti-IgE and other secretagogues”, Exp Dermatol ;10: 312–320.
9. Mattila P, Majuri ML, Mattila PS, et al, (1992), “TNF alpha-induced expression of endothelial adhesion molecules, ICAM-1 and VCAM-1, is linked to protein kinase C activation”, Scand J Immunol ;36: pp159–65.
(8); pp 2549–58.
11. Wu Y, Liu Y. (1994), “Viral induction of co-stimulatory activity on
antigen-presenting cells bypasses the need for CD4 þ T-cell help in CD8 þ T-cell responses”, Curr Biol ; 4 (6), pp 499–505.
12. V. Wiegering V. , Girschick H. J, and Morbach H. ( 2010),“B-Cell Pathology in Juvenile Idiopathic Arthritis”, Arthritis, Volume 2010 , Article ID 759868, 6 pages, doi:10.1155/2010/759868.
13. Yokota S. (2003), “Interleukin 6 as a therapeutic target in systemic-
onset juvenile idiopathic arthritis”, Curr Opin Rheumatol ;15 (5); pp 581–6.
14. Yokota S, Imagawa T, Miyamae T, et al (2005), “Therapeutic
Efficacy of Humanized Recombinant Anti–Interleukin-6 Receptor Antibody in Children With Systemic-Onset Juvenile Idiopathic Arthritis”, Arthritis and Rheumatism, 52 (3), pp 818-825.
15. Berent Prakken, Salvatore Albani, Alberto Martini (2011),
“Juvenile idiopathic arthritis”, Lancet 377 (9783); pp 2138–49 .
16. Sediva A, Hoza J, Nemcova D, et al (2001), “Immunological
investigation in children with juvenile chronic arthritis”, Med Sci Monit 7 (1), pp 99 - 104.
17. Linda Kay Myers (2008), “Epidemiology, pathophysiology, and
clinical presentations”, Adv Stud Pharm; 5(6): pp 170 – 175.
18. Angelo Ravelli, Aberto Martini (2007), “Juvenile idiopathic
arthritis”, The Lancet; 9, 369 (9563); 767-778.
19. Youn-Soo Hahn, M.D.1 and Joong-Gon Kim,M.D. (2010)
“Pathogenesis and clinical manifestations of juvenile rheumatoid arthritis” Korean J Pediatr; 53(11): pp 921-930.
of juvenile chronic arthritis: genetic and environmental factors,” Archives of Disease in Childhood, vol. 77, no. 6, pp. 530–534.
22. Zandman-Goddard G, Berkun Y, Barzilai O, Boaz M, Blank M,
Ram M, et al (2009), “ Exposure to Epstein–Barr virus infection is
associated with mild systemic lupus erythematosus disease”. Ann N Y Acad Sci ;1173: pp 658–63. doi: 10.1111/j.1749-6632.2009.04754.x.
23. Angelini F, Cancrini C, Colavita M, Panei P, Concato C, Romiti
ML, et al, (2003), “Role of parvovirus B19 infection in juvenile chronic arthritis. Is more investigation needed?”, Clin Exp Rheumatol; 21 (5); pp 684.
24. Pritchard MH, Matthews N, Munro J. (1988), “Antibodies to
influenza A in a cluster of children with juvenile chronic arthritis”, Br J Rheumatol ;27 (3); pp 176–80.
25. Chantler JK, Tingle AJ, Petty RE. (1985), “ Persistent rubella virus
infection associated with chronic arthritis in children”, N Engl J Med ; 313 (8); pp 1117–23.
26. Yu-Tsan Lin, Chen-Ti Wang, M. Eric Gershwin, Bor-Luen Chiang
(2011), “The pathogenesis of oligoarticular/polyarticular vs systemic juvenile idiopathic arthritis”, Autoimmunity Reviews; 10 (8); pp 482–489.
27. Miossec P, van den Berg W. (1992), “Th1/Th2 cytokine balance in
arthritis”, Arthritis Rheum ;40 (12); pp 2105–15.
28. Wedderburn LR, Robinson N, Patel A, Varsani H, Woo P.(2000),
“Selective recruitment of polarized T cells expressing CCR5 and CXCR3 to the inflamed joints of children with juvenile idiopathic arthritis”, Arthritis Rheum ;43 (4); pp 765–74.
29. de Jager W, Hoppenreijs EP, Wulffraat NM, Wedderburn LR,
et al (1999), “Human interleukin-17: A T cell-derived proinflammatory cytokine produced by the rheumatoid synovium”, Arthritis Rheum; 42 (5); pp 963–70.
31. Nistala K, Moncrieffe H, Newton KR, Varsani H, Hunter P,
Wedderburn LR. (2008), “Interleukin-17-producing T cells are enriched in the joints of children with arthritis, but have a reciprocal relationship to regulatory T cell numbers”, Arthritis Rheum; 58 (3); pp 875–887.
32. Pasare C, Medzhitov R. (2003), “Toll pathway-dependent blockade
of CD4+CD25+ T cellmediated suppression by dendritic cells”,
Science 299 (5609); pp 1033–6.
33. Denning TL, Wang YC, Patel SR, Williams IR, Pulendran B.
(2007), “Lamina propria macrophages and dendritic cells differentially
induce regulatory and interleukin 17-producing T cell responses”. Nat Immunol; 8 (10); pp 1086–94.
34. Arielle D. Hay, MD; and Norman T. Ilowite, MD (2012),
“Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis: A Review” Pediatric annals;
41 (11); pp 11.
35.
M. Frosch and J. Roth (2008), “New insights in systemic
juvenile idiopathic arthritis—from pathophysiology to
treatment”, Rheumatology 47 (2): pp 121 -125.
36. Mellines ED, Macaubas C, Grom AA (2011), “Pathogenesis of
systemic juvenile idiopathic arthritis: some answers and more questions”, Nat Rev Rheumatol; 7 (7); pp 416 – 26.
1.1. Cơ chế viêm của bệnh viêm khớp thiếu niên [5]...5
1.1.1. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên trong viêm khớp thiếu niên...5
1.2.Vai trò của hệ thống đáp ứng miễn dịch đặc hiệu trong viêm khớp thiếu niên...9
1.3. Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN...16
1.3.1. Tính nhạy cảm di truyền [ 18- 23]...19
1.3.2. Sự biểu lộ của toàn bộ bộ gen [15]...23
1.3.3.Yếu tố môi trường [15]...24
1.4. Cân bằng giữa cơ chế dung nạp và phản ứng viêm [15, 16]...25
1.5.Cơ chế bệnh sinh của VKTPTN thể ít khớp/ thể đa khớp [26]...27
1.6. Yếu tố kích hoạt...27
1.6.1. Liên quan di truyền...27
1.6.2. Các yếu tố môi trường...29
1.6.3. Cơ chế bệnh sinh nhiều yếu tố...31
1.6.4. Các tự kháng nguyên có nguồn gốc từ sụn...31
1.6.5. Mất cân bằng giữa các tế bào tự phản ứng Th1/Th17 và các tế bào điều hòa...33
1.6.6. Mất dung nạp của tế bào T...38
1.7 .Cơ chế bệnh sinh của thể viêm khớp hệ thống. [26, 34, 37]...38
1.7.1.Các yếu tố kích hoạt...39
1.7.2. Mất kiểm soát của con đường bài xuất thay thế trong các tế bào thực bào...40
1.7.3. Hoạt hóa khác thường của các tế bào thực bào...40
Bệnh tự viêm...42
1.7.4.Hội chứng hoạt hóa đại thực bào...43
KẾT LUẬN...45 TÀI LIỆU THAM KHẢO
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
LÊ QUỲNH CHI
Chuyên đề 2:
VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN CƠ CHẾ BỆNH SINH
THUỘC ĐỀ TÀI:
NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA MỘT SỐ YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CHẨN ĐOÁN, PHÂN LOẠI, TIÊN LỰỢNG
BỆNH VIÊM KHỚP TỰ PHÁT THIẾU NIÊN
