Việc tìm ra các thuốc điều trị nhiễm khuẩn nặng và SNK dựa theo cơ chế bệnh sinh vẫn còn là một thử thách đối với y học. Điều trị thuờng quy vẫn là bồi phụ dịch, sử dụng thuốc vận mạch để giữ huyết áp và t−ới máu tạng, tăng c−ờng cung cấp oxy, sử dụng kháng sinh hợp lý và loại bỏ ổ nhiễm khuẩn. Vấn đề loại bỏ vi khuẩn và điều trị theo bệnh sinh cũng phải có từng b−ớc tiếp cận hợp lý: ức chế hoạt động ảnh h−ởng có hại của phản ứng viêm trong khi đó phải duy trì tăng c−ờng hệ bảo vệ chống vi khuẩn.
Qua nghiên cứu, một số tác giả cho biết:
(1) Bệnh nhân nhiễm khuẩn có tăng nồng độ các chất trung gian viêm
nh− TNF làm tăng nguy cơ tử vong.
(2) Khi tiêm TNF vào động vật thực nghiệm gây rối loạn phản ứng viêm
và tổn th−ơng mô. Quan sát các dấu hiệu này giống nh− trong biểu hiện của bệnh nhân nhiễm khuẩn.
(3) Thực nghiệm tiêm endotoxin vào động vật thấy xuất hiện tăng nồng
độ các chất trung gian t−ơng tự.
(4) Khi ức chế các chất trung gian đặc biệt này cải thiện đ−ợc tỷ lệ sống
sót trong thực nghiệm sốc nội độc tố.
Đe có hàng loạt thử nghiệm lâm sàng với mục đích ức chế TNF và IL-1 trong thời gian gần đâỵ Tuy mỗi thử nghiệm không đ−a ra đ−ợc độ tin cậy cho giảm tỷ lệ tử vong nh−ng nghiên cứu phân tích lớn (meta-analysis) tất cả các chất ức chế TNF lại chứng minh đ−ợc sự cải thiện tổng thể.
• GLOBULIN miễn dịch.
Hàng loạt các ảnh h−ởng có hại của tình trạng nhiễm khuẩn nặng và SNK đe đ−ợc xác định là do thành phần Lipit A của phân tử nội độc tố trong vi khuẩn Gram âm. Ng−ời ta sử dụng các kháng thể chống lại các thành phần khác nhau của nội độc tố là đích của điều trị SNK (anti-endotoxine) theo cơ chế sinh lý bệnh. Đe có một số các thử nghiệm lâm sàng có kiểm chứng ngẫu nhiên sử dụng chế phẩm globuline miễn dịch ng−ời trong điều trị SNK. Hầu hết các dạng thông th−ờng của các nghiên cứu này dùng Globulin miễn dịch đơn dòng hoặc đa dòng ( monoclonal or polyclonal ). Globuline miễn dịch đơn dòng đ−ợc chế từ dòng tế bào đơn clôn để gắn trực tiếp với kháng nguyên đặc hiệu, còn loại kháng thể đa dòng chiết xuất từ huyết t−ơng chứa nhiều các thành phần Globulin miễn dịch khác nhau nên không gắn trực tiếp vào các kháng nguyên đặc hiệụ
Trong Globulin miễn dịch đa dòng có chứa IgG và cả IgM, tuy không đặc hiệu nh−ng cũng nâng cao khả năng đề kháng miễn dịch chống nhiễm khuẩn cho bệnh nhân. Một số tác giả nhấn mạnh đến tình trạng suy giảm miễn dịch ở
những bệnh nhân (trẻ sơ sinh có thiếu hụt cả các globulin miễn dịch và bổ thể, những bệnh nhân nằm hồi sức, phẫu thuật, hay đang điều trị hoá chất). Nhìn chung chỉ có nhóm trẻ sơ sinh non tháng thì suy giảm miễn dịch rõ nhất vì IgG của trẻ đ−ợc truyền từ bà mẹ qua chỉ sau 32 tuần tuổi thaị Do vậy khi cho Globulin miễn dịch sẽ có hiệu quả miễn dịch rõ ràng: cải thiện chức năng đại thực bào và opsonin hoá ở trẻ sơ sinh, cải thiện tỷ lệ sống ở trẻ sơ sinh nhiễm khuẩn.
Các nghiên cứu ở nhóm sử dụng Globulin miễn dịch đa dòng cho rằng nếu tăng c−ờng nồng độ IgM thì thấy hoạt động kháng vi khuẩn (antibacterial activity) tốt hơn so với chế phẩm chuẩn, do trung hoà đ−ợc nội độc tố trong hệ tuần hoàn của bệnh nhân, ngăn chặn đ−ợc các tác động có hại của thành phần Lipit A của nội độc tố.
Sử dụng Globulin miễn dịch đe đ−ợc thông báo là giảm tỷ lệ tử vong và là thuốc có kết quả tốt trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và SNK ở trẻ sơ sinh. Một nghiên cứu có kiểm chứng ngẫu nhiên gần đây nghiên cứu dùng Globulin miễn dịch ở bệnh nhân trẻ em có hội chứng nhiễm khuẩn (n=100) cho biết giảm xuống một cách có ý nghĩa tỷ lệ tử vong và thời gian nằm viện, và ít tiến triển đến các biến chứng, đặc biệt là tình trạng đông máu trong mạch lan toả.
Trong khi các nghiên cứu về Globulin miễn dịch đa dòng đều đ−a ra đ−ợc hiệu quả trên bệnh nhân nhiễm khuẩn, đặc biệt ở trẻ sơ sinh, thì các nghiên cứu về Globulin miễn dịch đơn dòng còn đ−a ra nhiều ý kiến không đồng nhất.
Tuy không thông nhất nh−ng điều trị Globulin miễn dịch đe giảm đ−ợc tỷ lệ tử vong, hoạt động kháng vi khuẩn mạnh và giảm thời gian nằm viện. Nghiên cứu của Greeman (1991) sử dụng kháng thể E5 thấy giảm tỷ lệ tử vong có ý nghĩa và cải thiện tiến triển suy tạng ở bệnh nhân nhiễm VK gr âm, không có sốc tái phát. Tuy nhiên Angus (2000) thì lại thất bại với E5 trên thử nghiệm lâm sàng. Zeigler (1991) thử nghiệm với HA-1A có hiệu quả ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết gram âm ch−a có biểu hiện sốc. Derks (1999) nghiên cứu đa trung
tâm, mù kép, trên trẻ >3 tháng và < 18 tuổi bị SNK do nhiễm neo mô cầu, tác giả sử dụng HA-1A 5mg/kg liều duy nhất so với placebo là human albumin hiệu quả không rõ rệt.
T−ơng tự nh− vậy, một số các thử nghiệm kháng các cytokin cho biết hiệu quả chỉ ở từng nhóm nhỏ bệnh nhân.
Tóm lại, các tác giả nhận thấy Globulin miễn dịch đa dòng là thuốc hứa hẹn tốt trong điều trị nhiễm khuẩn nặng. Các Globulin miễn dịch đơn dòng hiệu quả điều trị còn ch−a rõ ràng, cũng ch−a có bằng chứng cho việc kết hợp giữa các Globulin miễn dịch đơn dòng trên các đích là các chất trung gian khác trong thác viêm.
SSC guidelines 2008: có chỉ định Globulin miễn dịch tĩnh mạch (IVIG) cho các bệnh nhân trẻ em có nhiễm khuẩn nặng.
• Corticosteroids.
Là chất d−ợc cho là điều hòa một số phản ứng miễn dịch. Chúng ức chế một số các quá trình viêm, nh− sự thâm nhiễm bạch cầu và sản xuất cytokine viêm, và chúng có ảnh h−ởng tốt đến cung l−ợng tim bởi sự ức chế tổng hợp NỌ Dựa vào những ảnh h−ởng này, Corticoids đ−ợc sử dụng ở giai đoạn sớm của tiến trình nhiễm khuẩn, tuy nhiên nó không có hiệu quả trên nghiên cứu lâm sàng. Các giả thiết khác cho rằng có tình trạng suy hormone vỏ th−ợng thận trong SNK, đặc biệt các tình trạng sốc không đáp ứng với catecholaminẹ Các nghiên cứu đe dung liều thấp Hydrocortisone cho một số ngày ở giai đoạn muộn của nhiễm khuẩn. Kết quả nghiên cứu cho thấy liều thấp Hydrocortisone có giá trị cứu sống bệnh nhân nhiễm khuẩn ở giai đoạn muộn hơn là liều cao ở giai đoạn sớm (2). Cách thức điều trị trên đe đ−ợc khuyến cáo trong SSC guideline 2008 cho trẻ em ().
• Protein C hoạt hoá tái tổ hợp (Recombinant Human Activated Protein C- rhAPC).
Đây là thuốc đ−ợc xem là có hiệu quả trong nhiễm khuẩn nặng của ng−ời lớn. Nghiên cứu PROWESS (Human Activated PROtein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis) là một nghiên cứu mù kép lớn đánh giá hiệu quả của Protein C nàỵ Sau điều trị cho 1520 bệnh nhân thì nghiên cứu dừng lại vì thấy hiệu quả điều trị tốt với tỷ lệ tử vong trong nhóm điều trị giảm có ý nghĩa thống kê (p =0.005) so với nhóm chứng (24,7% so với 30,8%). Vai trò của Protein C hoạt hóa tái tổ hợp dựa trên hoạt động ức chế tạo cục máu đông (nồng độ D-dimer thấp) và ức chế viêm (bằng chứng qua giảm nồng độ IL-6), đồng thời quá trình tiêu fibrin đ−ợc thúc đẩỵ Cũng đe có nhiều nghiên cứu tr−ớc đó đe giới thiệu Protein C hoạt hóa tái tổ hợp nh− là một sản phẩm điều trị (15,18).
SSC guidelines 2008 có h−ớng dẫn sử dụng Protien C hoạt hóa tái tổ hợp (rhAPC) ở bệnh nhân ng−ời lớn nhiễm khuẩn nặng có suy tạng và lâm sàng có
nguy cơ tử vong với điểm APACHE II≥25 hoặc suy đa phủ tạng, nếu nh− không
có các chống chỉ định. Còn các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng không có nguy cơ tử vong, điểm APACHE II < 20 hoặc chỉ có 1 tạng suy thì không có chỉ định dùng rhAPC. Các thử nghiệm AĐRESS l−u ý đến tác dụng phụ chảy máu trầm trọng của rhAPC 3,9% so với 2,2% (p<0,01). Còn thử nghiệm PROWESS thấy chảy máu nặng khi dùng rhAPC là 3.5% so với 2% ở nhóm chứng (p=0,06). Tác dụng phụ gây xuất huyết trong neo thất cũng là vấn đề cần l−u ý tuy các nghiên cứu cho biết không có ý nghĩa thống kê, PROWESS 0,2%(APC) và 0,1%(placebo), AĐRESS 0,5% so với 0,4%. Một số các nghiên cứu kiểm chứng ngẫu nhiên thì thấy tác dụng phụ chảy máu này còn cao hơn so với các nghiên cứu trên.
SSC guidelines 2008 không có chỉ định rhAPC ở trẻ em. Nồng độ protein C ở trẻ em gần bằng ng−ời lớn vào tuổi thứ 3. Điều này cho thấy rằng nếu bổ sung Protein C, hoặc là Protein C đậm đặc hoặc là rhAPC, chỉ làm trầm trọng
hơn ở trẻ em so với ng−ời lớn. Một nghiên cứu ngẫu nhiên có kiểm chứng bằng placebo sử dụng 1 liều Protein C đậm đặc, kết quả cho thấy không có hiệu quả giảm đ−ợc tỷ lệ tử vong, nh−ng có thấy hiệu quả tốt ở những bệnh nhi nhiễm khuẩn nặng ít rối loạn đông máụ Một nghiên cứu RCT sử dụng rhAPC trên trẻ em nhiễm khuẩn nặng đe bị dừng lại vì tính không hiệu quả của thuốc trên 399 bệnh nhi, tỷ lệ tử vong sau 28 ngày điều trị là 18% nhóm placebo và 17% nhóm dùng APC (tăng nguy cơ chảy máu hơn, 7% so với 6% placebo). Chính vì sự thiếu thuyết phục trên do vậy không nên sử dung APC ở trẻ em.
• Antithrombin IIỊ
AT III là một glycoprotein 58-kDa chuỗi đơn, đ−ợc sản xuất ở gan, trong nhóm chất ức chế protease huyết t−ơng. AT III có khả năng ức chế hầu hết các enzyme đông máu, đặc biệt là thrombin. AT III gắn với thrombin tạo thành Thrombin-antithrombin (TAT). Phức hợp này có khả năng điều chỉnh tình trạng tăng tạo cục máu đông. TAT tồn tại trong huyết t−ơng nh− là một dấu ấn chuẩn của hoạt động đông máụ Heparan sulfates đ−ợc tạo ra từ tế bào nội mô mạch máu, kích hoạt AT III và giúp tạo phức hợp TAT. Nội độc tố vi khuẩn ức chế tổng hợp Heparan sulfates ở tế bào nội mô mạch máụ Do vậy nồng độ AT III th−ờng giảm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và SNK. AT III còn có tác động ức chế ng−ng kết tiểu cầụ Khi AT III gắn kết với Heparan sulfates nó còn giải
phóng ra Prostaglandin I2 chất này cũng gây ức chế ng−ng kết tiểu cầụ
[4,15,18].
Nồng độ AT III trong máu giảm xuống 20-40% trong bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, do: giảm sản xuất AT III trong gan, hoặc bị bất hoạt bởi các enzym khác trong quá trình viêm, hoặc bị mất đi do di chuyển từ hệ tuần hoàn vào các mô khi bị viêm.
SSC guidelines 2008 h−ớng dẫn không có chỉ định sử dụng AT III trong điều trị nhiễm khuẩn nặng và SNK. Các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III về sử dụng liều cao AT III không giảm đ−ợc tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân ng−ời lớn nhiễm
khuẩn nặng và SNK sau 28 ngày điều trị. Liều cao AT III tăng nguy cơ chảy máu khi điều trị cùng với Heparin, tuy trong các nghiên cứu nhỏ cho thấy hiệu quả cứu sống đ−ợc các bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng có nguy cơ tử vong caọ
Thực tiễn cho thấy đông tắc vi mạch máu là yếu tố chính gây tử vong và tổn th−ơng thứ phát liên quan giữa SNK và DIC. Trong điều trị chống rối loạn đông máu là bổ sung các yếu tố đông máu thiếu hụt và cung cấp các yếu tố chống đông là các vấn đề đặt rạ Tiếp cận các ph−ơng pháp điều trị mới, ng−ời ta sử dụng các chất chống đông tự nhiên AT III, Protein C (rhAPC), ức chế tạo yếu tố tái tổ hợp mô (rPFTI-recombinant tissue factor pathway inhibitor). Điều chỉnh rối loạn đông máu trong SNK với các tác động chống đông, kháng viêm, tiêu fibrinogen [15]. Trong phân tích của tác giả Toshiaki Iba và Akio Kidokoro năm 2004 về tác động của các chất chống đông tự nhiên trong điều trị SNK ở các nghiên cứu PROWESS (rhAPC), Kyber Sept (AT), và OPTIMIST (rTFPT), đ−a
ra kết luận là rhAPC có hiệu quả làm giảm tỷ lệ tử vong trong nhiễm khuẩn nặng
và SNK ở ng−ời lớn, cần chú ý tác động gây chảy máụ AT và rTFPT không có
hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn nặng và SNK, ngoài ra tác động phụ gây chảy máu trầm trọng của AT nhiều hơn kể cả so với placebọ