6. Suy đa phủ tạng kết hợp
6.3. Hệ đông máu
Nội độc tố vi khuẩn và các yếu tố trung gian TNF, IL-1 trực tiếp làm tổn th−ơng nội mạc, gây dính kết bạch cầu vào tế bào nội mạc, tạo ra NO, kích hoạt
hệ thống bổ thể và hệ thống đông máụ Hoạt động của con đ−ờng đông máu và tổn thuơng nội mạc tạo ra cục máu đông trong lòng mạch và các huyết khối vi mạch, tiêu thụ thứ phátchất chống đông tự nhiên, AT III, Protein C, Protein S và đông máu trong mạch lan toả (DIC).
Cơ chế của DIC: DIC trong nhiễm khuẩn bắt đầu bằng sự hoạt động và
sản xuất các cytokine viêm (TNF, IL-1, IL-6). Chính do 3 yếu tố trung gian này gây tổn th−ơng nội mạc, hoạt hoá thác đông máu và ức chế tiêu Fibrin. DIC là do hình thành quá nhiều fibrin và suy giảm hệ thống tiêu fibrin:
(1) Tổn th−ơng tế bào nội mạc và hoạt hoá yếu tố mô (tissue factor-TF), (2) Suy giảm chức năng hệ thống chống đông tự nhiên (AT III, protein C, protein S) và TFPI (tissue factor pathway inhibitor).
Hoạt động tiêu fibrin bị ức chế là nguyên nhân đầu tiên, tăng hoạt động yếu tố ức chế hoạt hoá Plasminogen type I (PAI-1), cân bằng giữa yếu tố đông máu và chống đông bị phá vỡ và nh− vậy chất đông máu lan tràn tồn tạị
Tổn th−ơng nội mạc và hoạt động yếu tố mô: (quá tải fibrin): Hoạt động của TF là yếu tố đầu tiên trong việc hình thành fibrin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn. TF là 1 glycoprotein 47-kDa hiện diện chủ yếu ở các tế bào ngoài lòng mạch (tế bào biểu mô, tế bào thận, phổi), có cả trong tế bào nội mạc và monocytẹ TNF và IL-1 kích thích sự hiện diện của TF trên bề mặt tế bào nội mạc mạch máụ Nội độc tố, bổ thể hoạt hoá và IL-1 làm cả hai tế báo nội mạc và monocyte bộc lộ TF lên bề mặt tế bào nàỵ Hơn nữa tổn th−ơng trực tiếp của tế bào nội mạc còn do vi khuẩn, virut và cũng làm cho TF càng dễ bộc lộ trên bề mặt tế bào nội mạc. Trong điều kiện bình th−ờng, TF không biểu lộ ra với các yếu tố trong hệ tuần hoàn, nh−ng khi bị nhiễm khuẩn hoặc chấn th−ơng, lớp nội mạc bị tổn th−ơng thì TF biểu lộ, và sự có mặt của TF gây hoạt hoá và hình thành cục máu đông. Nh− vậy TF đóng vai trò trung tâm trong hoạt hoá con đ−ờng đông máu ngoại sinh ở bệnh nhân nhiễm khuẩn.
Hệ thống chống đông tự nhiên suy giảm chức năng:
Antithrombin III (AT III): AT III là một glycoprotein 58-kDa chuỗi đơn, đ−ợc sản xuất ở gan, trong nhóm chất ức chế protease huyết t−ơng. AT III có khả năng ức chế hầu hết các enzyme đông máu, đặc biệt là thrombin. AT III gắn với thrombin tạo thành Thrombin-antithrombin (TAT). Phức hợp này có khả năng điều chỉnh tăng tạo cục máu đông. TAT tồn tại trong huyết t−ơng nh− là một dấu ấn chuẩn của hoạt động đông máụ Heparan sulfates đ−ợc tạo ra từ tế bào nội mô mạch máu, kích hoạt AT III và giúp tạo phức hợp TAT. Nội độc tố vi khuẩn ức chế tổng hợp Heparan sulfates ở tế bào nội mô mạch máụ Do vậy nồng độ AT III th−ờng giảm ở bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng và SNK. Đó là do:
- (1) Tiêu thụ nhiều trong quá trình hình thành thrombin.
- (2) Thời gian bán huỷ ngắn hơn trong nhiễm khuẩn.
- (3) Tăng giáng hoá do elastase, một sản phẩm từ bạch cần đa nhân hoạt hoá.
- (4) Giảm tổng hợp ở gan. AT III còn có tác động ức chế ng−ng kết tiểu cầụ
Khi AT III gắn kết với heparan sulfates còn giải phóng ra Prostaglandin I2,
chất này gây ức chế ng−ng kết tiểu cầụ Sự thiếu hụt AT III mắc phải cũng góp phần vào đặc điểm bệnh học quá tải fibrin ở bệnh nhân nhiễm khuẩn.
Protein C, Protein S: Là các chất antiprotease phụ thuộc vitamin K, đ−ợc tổng hợp ở gan. Protein C đ−ợc hoạt hoá bởi thrombin và đ−ợc gắn với protein bề mặt tế bào nội mạc và thrombomodulin (TM). Protein C hoạt hoá (aPC) điều hoà đông máu bằng cách ức chế yếu tố V hoạt hoá (FVa) và yếu tố VIII hoạt hoá (FVIIIa) và bởi trung hoà PAI-1. Protein S là chất kết hợp cần thiết cho hoạt động chống đông của aPC. Protein S tồn tại trong huyết t−ơng d−ới 2 dạng: dạng protein hoạt động tự do (gắn với protein C), dạng protein bất hoạt (gắn với C4bBP). Chất C4bBP này tăng lên trong nhiễm khuẩn, và gắn với các protein S tự do, nh− vậy làm hạn chế hoạt động chống đông của protein C. Nồng độ protein C giảm xuống rõ trong sốc, SNK, và ban hoại tử tối cấp. Trong nhiễm khuẩn, nồng độ protein C giảm xuống do tăng tiêu thụ, aPC còn có một dạng phức hợp với chất ức chế protein C (PCI), chất này giảm hoạt động kháng
thrombin của aPC. Nh− vậy bệnh nhân nhiễm khuẩn sẽ thấy nồng độ PCI giảm và phức hợp protein C-CPI tăng trong huyết t−ơng.
Thrombomodulin (TM): TM là một glycoprotein, vỏ là protein, lõi là chondroitin sulfate, đ−ợc tìm thấy chủ yếu ở bề mặt tế bào nội mạc. TM trên bề mặt tế bào nội mạc gắn với thrombin và hoạt hoá protein C qua t−ong tác với thụ thể của protein C trên tế bào nội mạc (endothelial protein C receptor-EPCR). Nội độc tố và TNF giảm xuống là biểu hiện của sự có mặt TM và EPCR trên bề mặt tế bào nội mạc. TM giáng hoá tăng trong nhiễm khuẩn, nồng độ EPCR tăng lên, gợi ý sự phá huỷ phức hợp protein C-TM-EPCR. Giảm hoạt động của TM thì hoạt động kháng thrombin của protein C giảm xuống, nh− vậy làm tăng tổng hợp thrombin và fibrin.
TFPI: TFPI là một glycoprotein gồm 276 axit amine, chỉ đơn thuần là chất
ức chế TF tự nhiên. Con đ−ờng ức chế TF xảy ra ở 3 nơi trong cơ thể:
- (1) L−u hành trong huyết t−ơng d−ới dạng lipoprotein.
- (2) Trên bề mặt tế bào nội mạc (quan trọng nhất).
- (3) Trên tiểu cầụ
TFPT gắn trên bề mặt tế bào nội mạc đe tạo một phức hợp ức chế TF- FVIIa-Fxa, làm nghẽn chuyển prothrombin thành thrombin, điều hoà tổng hợp thrombin và fibrin. Một số bệnh nhân nhiễm khuẩn có tăng nồng độ TFPI, một số khác thì bình th−ờng mặc dù có tăng TF mạnh.
DIC: ức chế chuyển hóa fibrin và làm giảm hoạt đông tiêu fibrin. Con đ−ờng tiêu fibrin đ−ợc hoạt hoá sớm trong tiến triển của nhiễm khuẩn có DIC, tuy nhiên, ở thời điểm hoạt động đông máu mạnh nhất, thì tiêu fibrin lại bị dừng lạị Sự mất cân bằng giữa hình thành fibrin quá nhiều và thoái hoá th−ờng không đủ dẫn đến huyết khối trong mạch, mà gây thiếu máu và tổn th−ơng mô. Tác nhân cơ bản của tiêu fibrin là các enzym plasmin hoạt động. Hai chất hoạt hoá để chuyển plasminogen thành plasmin là t-PA (tissue-type plasminogen activator) và u-PA (urokinase-like plasminogen activator). PAI-1 (plasminogen activator inhibitor-1), sản xuất ở tế bào nội mạc, tạo phức hợp với t-PA và ức chế
hoạt năng của t-PA hoạt hóa plasminogen.. aPC có thể ức chế PAI-1, làm tăng tiêu fibrin, tuy nhiên aPC lại giảm trong nhiễm khuẩn có DIC.
Hoạt động thoáng qua của tiêu fibrin xảy ra sớm trong tiến trình nhiễm khuẩn có DIC. Phức hợp plasmin-antiplasmin tăng sớm theo cùng t-PA ngay sau khi có mặt của nội độc tố, TNF, IL-1.
Tóm tắt: Nội độc tố, TNF, IL-1 kích thích qua trình đông máu nội mạc và ức chế các đặc tính chống đông của nó. Tăng sản xuất TF và bộc lộ nó với các yéu tố đông máu, tiêu thụ AT III, và giảm hoạt động của hệ thống Protein C- Protein S, tất cả làm tăng hoạt động đông máụ Tăng sản xuất PAI-1 làm tăng đặc tính chống tiêu fibrin ở nội mạc. Trong tình trạng bình th−ờng, nội mạc mạch máu ở hệ vi tuần hoàn không để dòng chảy đông tắc nhờ có các chất chống đông trên bề mặt. Trong nhiễm khuẩn, sự mất cân bằng xảy ra, bề mặt nội mạc lại hoạt hoá đông máu và chống tiêu fibrin, làm tăng huyết khối trong lòng mạch, gây suy hệ thống tạng. Tỷ lệ TAT/PAP cho biết sự mất cân bằng giữa hoạt hóa đông máu và tiêu fibrin, tăng tỷ lệ này là tình trạng tăng đông, Bệnh nhân nhiễm khuẩn có suy đa tạng thì tỷ lệ này cao hơn so bệnh nhân không có suy tạng, bệnh nhân tử vong thì tỷ lệ TAT/PAP cũng cao hơn so bệnh nhân sống sót do nhiễm khuẩn nặng.