- Phổ khối lượng (MS)
3.1.CHIẾN LƯỢC TỔNG HỢP TOÀN PHẦN HEMIASTERLIN
Hemiasterlin là một tripeptit có hoạt tính chống ung thư mạnh ở nồng độ nM trên nhiều dòng tế bào ung thư thực nghiệm [1]. Hoạt tính gây độc tế bào của hemiasterlin là nhờ ức chế quá trình polyme hóa tubulin và depolyme hóa microtubule do gắn lên vị trí vinca peptit của tubulin, tương tự như một số thuốc gắn lên tubulin đã được ứng dụng trong điều trị ung thư như là paclitaxel hoặc vinblastin [4].
Mặt khác, do hàm lượng trong thiên nhiên thấp việc thu thập mẫu gặp nhiều khó khăn và cấu trúc độc đáo nên được nhiều nhà khoa học quan tâm nghiên cứu tổng hợp nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có cấu trúc lý thú và hoạt tính sinh học cao [1-9,34, 35]. Các nghiên cứu trước đây chủ yếu tập trung tổng hợp các hemiasterlin xoay quanh cấu trúc nguyên bản, việc mở rộng các hemiasterlin có cấu hình phi thiên nhiên (R) trên block 1 và tạo các trung tâm sinh học mới ít được quan tâm nghiên cứu. Luận án này tập trung tổng hợp các hemiasterlin mới nhờ thay thế nhóm N- metylindol bằng naphthalen và benzofuran, có cấu hình thiên nhiên (S) và phi thiên nhiên (R) của nguyên tử cacbon gắn với nhóm NH-metyl, nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất hemiasterlin mới có chứa hệ α,β-cacbonyl-N- axetyl liên hợp nhằm tìm kiếm các hợp chất hemiasterlin có cấu trúc mới và hoạt tính sinh học lý thú.
Để có cơ sở khoa học cho việc tổng hợp các hemiasterlin và dựa trên các kết quả nghiên cứu tổng quan chúng tôi đưa ra các sơ đồ chiến lược tổng hợp các hemiasterlin như sau:
86 N OR O N H O O NH Ar
block1 block 2 block 3
N O Ar O CH3 ArCHO BocHN OH O HN OR O OH BocHN O Ar CO2H NH
L-Boc-tert-Leuxin
L-Boc-Valin
Ar CO2H
OH
R=Et, OH
Ar =bioisostere(naphthalen, benzofuran)
Sơđồ 3.1. Chiến lược tổng hợp hemiasterlin với sự thay thế nhân N- metylindol bằng naphthalen và benzofuran
Sơđồ 3.2. Chiến lược tổng hợp các hemiasterlin lược giản có chứa hệα,β- cacbonyl-N-axetyl liên hợp
87
Từ hai sơ đồ phân tích chiến lược tổng hợp toàn phần hemiasterlin ở trên, block 1 được tổng hợp từ các arylandehit qua con đường tổng hợp azlacton, block 2 được tổng hợp từ nguyên liệu L-Boc-tert-leuxin, block 3 được tổng hợp từ L-Boc-valin.