99 bằng TFA trong dung môi CH2Cl2 tạo thành các hemiasterlin 100a-k.
1.7.QUAN HỆ CẤU TRÚC HOẠT TÍNH CỦA CÁC HEMIASTERLIN
trúc của block 3, nhiều dẫn xuất có hoạt tính gây độc tế bào tương đương như hemiasterlin nguyên bản. Đây là hướng nghiên cứu rất có ý nghĩa nhằm tìm kiếm các hợp chất mới có hoạt tính lý thú. Tất cả các biến đổi ở block 3 chủ yếu tập trung vào làm tăng mạch cacbon, tuy nhiên việc tăng mạch cacbon trong thiết kế các phân tử thuốc tiềm năng không phải là chiến lược duy nhất làm tăng sự tương tác tốt hơn với mục tiêu tác dụng [21, 26-30,47,48]. Hơn nữa các dẫn xuất hemiasterlin nguyên bản, dẫn xuất tổng hợp HTI-286 và các dẫn xuất hemiasterlin khác có hoạt tính mạnh [8] đều có độ dài mạch cacbon như nhau trên block 3. Do đó trong luận án chúng tôi giữ nguyên độ dài mạch cacbon của block 3, chỉ có sự thay đổi là sự có mặt hay không của nhóm NH và N-metyl trên cấu trúc của block 3.
1.7. QUAN HỆ CẤU TRÚC HOẠT TÍNH CỦA CÁC HEMIASTERLIN HEMIASTERLIN
Vai trò của các nhóm thế và cấu trúc của chúng trên phân tử hemiasterlin đã được các nhà khoa học khẳng định nhờ nghiên cứu khảo sát mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính của hemiasterlin và các dẫn xuất từ kết quả thử hoạt tính của các chất tổng hợp được [2-9,49]. Các kết quả công bố sau bổ sung những khuyết điểm của công bố trước. Gần đây nhất năm 2014, nhóm nghiên cứu của Lesma G. và cộng sự [34] đã khẳng định vai trò quan trọng của nhóm tert-butyl trên block 2, nhóm isopropyl trên block 3 đóng
29
vai trò cho khẳ năng kết hợp (binding) với tubulin nhờ liên kết van der Waals. Cấu hình của nhóm tert-butyl trên block 2 và nhóm isopropyl trên block 3 phải có cùng cấu hình tuyệt đối S. Liên kết đôi của block 3 phải có cấu hình E-olefin và tạo thành hệ phản ứng với các trung tâm Michael receptor nhờ liên hợp với nhóm cacboxylic.
Hình 1.2. Mối quan hệ cấu trúc và hoạt tính của hemiasterlin[34]
Kết quả nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc hoạt tính của hemiasterlin có ý nghĩa lớn cho việc thiết kế tổng hợp các dẫn chất mới của hemiasterlin có cấu trúc độc đáo nhưng vẫn bảo tồn được các trung tâm hoạt động quan trọng nhằm tìm kiếm các dẫn chất có hoạt tính sinh học cao.