Các arene: S� ho�t hoá arene (polycyclic- aromatic hydrocarbons) b� ph�c t�p hoá b�i s� tham gia c�a nh�ng d�ng khác nhau c�a Cyt-P450 trong s� thu� phân ��c hi�u này (expoxilation). Nh�ng nghiên c�u xác ��nh r�ng s� kh�i ��u c�a kh�n�ng gây ung thưc�a nh�ng arene không b�alkyl hoá ti�n hành b�ng s� t�o ra diol expoxid. Benzo(a) pyrene trư�c h�t �ư�c ho�t hoá b�i s�expoxide hoá ch�n l�a l�p th�(stereoselective ) ��t�o ra (+) - benzo (a) pyrene 7,8-oxy-diole, cái này �ư�c chuy�n hoá b�i microsome expoxide hydroxylase thành (+)- benzo (a) pyrene 7,8- dihydrodiol. S� t�o thành c�a benzo(a) pyrene 7,8- dihydrodiol
�ư�c xúc tác ch� y�u b�i Cyt-P4501A1 trong chu�t c�ng. Tuy nhiên, s� t�o thành arene diol- expoxid không thư�ng xuyên �ư�c xúc tác b�i Cyt-P4501A1. M�t công b�s�d�ng các d�ng khác nhau c�a P450s tinh ch�t�chu�t�ã ch�ra s�m�t�i kh�n�ng kích thích
t�ng h�p c�a m�t ph�n �ng ho�t hoá ch� y�u ch�t 7,12- dimethyl benz (a) anthracene (DMBA), 3,4 dihydrodiol t�o thành, b�i s�x�
lý trư�c v�i 3- MC trong gan chu�t và m�t ít ho�t tính xúc tác c�a P4501A1 và 1A2 chu�t �ã �ư�c công b� trong h� th�ng tái t�o.
Ho�t tính thu� phân arylhydrocarbon (AHH) �ư�c xác ��nh là ch�t chuy�n hoá phenol c�a benzo(a)pyrene ho�c các arene khác, thư�ng
�ư�c s� d�ng như là d�u hi�u v� kh� n�ng ho�t hoá carcinogene.
M�c dù kh�n�ng kích thích t�ng h�p c�a AHH là m�t ch�th�t�t v�
s�t�ng h�p Cyt-P4501A1, m�c ��t�o ra AHH �gan chu�t và các
��ng v�t khác ch�y�u�ư�c xúc tác b�i P450 khác hơn là P4501A1.
� gan ngư�i, m�c AHH c�a microsome có s� khác bi�t l�n gi�a nh�ng loài khác nhau và b� �c ch� m�t ph�n b�i kháng th� kháng P4502C9 ngư�i (P450 human-2). S� tham gia c�a Cyt-P4501A1 ngư�i, mà không ph�i là nh�ng d�ng như3A, 1A2, 2E, 2D, 2C, vào ph�n �ng ho�t hoá ban ��u cho s� t�o thành 7,8- diol c�a benzo(a)pyrene và s� xúc tác c�a Cyt-P4503A �� t�o thành nh�ng ch�t gây ung thư như diol-expo-ides c�a benzo(a) pyrene, dibenzo(b)flucoranthene và 7,12- dimethyl benz (a) anthracene
�ư�c g�i ý là do s� �c ch� b�i kháng th� ��c hi�u. Không gi�ng như arene, benzene �ư�c coi là �ư�c ho�t hoá thành ch�t chuy�n hoá gây ��c cho gan b�i Cyt-P4502E �chu�t. M�c dù s�t�n t�i c�a Cyt-P4502E1 trong t� ch�c t�o máu (hemato- poietec) v�n chưa
�ư�c bi�t. Arene �ư�c thay th�nhóm methyl �ư�c ho�t hoá b�i s�
oxy hoá c�a m�t nhóm benzylic methyl c�ng như là vòng epoxidation. S�thu�phân �microsom nh�ng nhóm methyl �v� trí 7 và 12 c�a benzo (a) anthranrene không t�ng lên khi x� lý trư�c v�i 3- MC . Cyt- P450 2B2 (P450c) và hơn n�a, P450 2B1 (P450b) còn th� hi�n ho�t tính thu� phân 12- methyl cao. Như v�y, Cyt- P4501A1 nói chung có ho�t tính oxy hoá vòng cao trên c� arene b�
thay th� và không b� th�, nhưng s� tham gia vào ho�t hoá carcinogen có th�thay ��i ph�thu�c vào c�u trúc c�a hoá ch�t.
Nhưmô t� �trên, Cyt-P4503A và các d�ng khác c�ng có th�b�
lôi kéo vào s�ho�t hoá, s�t�o thành diol-expoxide và hychomethyl c�a các arene trong gan. Ngư�c l�i v�i nh�ng Cyt-P450 khác nhau, m�c �� 1A1 �ư�c t�ng lên b�i vi�c dùng thu�c ��p ho�c phơi nhi�m v�i nh�ng hoá ch�t khác nhau trong nh�ng t� ch�c ngoài gan. Th�c t�, m�t Cyt-P4501A hamster �ã �ư�c tinh s�ch t�
microsom ph�i�nh�ng ��ng v�t�ư�c x�lý b�ng 3-MC và th�hi�n là xúc tác s�t�o thành benzo(a) pyrene 7,8 diol trong h� th�ng tái
l�p. Như v�y, Cyt-P4501A1 �ư�c coi như là oxydase chính c�a microsom ho�t hoá các hydrocarbon �a vòng nhân thơm gây ung thư �các t�ch�c ngoài gan.
Các arylamine và arylamide
Arylamine (aminoarene) và arylaxetamide (acetamide- substituted arenes-các arene �ư�c thay th� nhóm acetamid) �ư�c ho�t hoá sinh h�c b�i Cyt-P450 ch� y�u qua N-oxy hoá. ��i v�i amino arene �ư�c N-alkyl hoá và ch�t nhu�m màu azo, s� dealkyl hoá N và s� kh� azo m�t cách tương �ng, cái này c�ng �ư�c xúc tác b�i Cyt- P450 là c�n thi�t trư�c khi oxy hoá v� trí N. M�t s�
P450s tham gia vào s�chuy�n hoá arylamine và arylamide. H�u h�t các Cyt-P450s dùng cho s�oxi hoá v�trí C (c�a vòng) s�oxy hoá N c�a các hoá ch�t này. Trong khi Cyt-P4501A2 c�a chu�t c�ng th�
hi�n ho�t tính thu� phân N cao ��i v�i arylamine bao g�m 2- aminofluorenem 4-aminobiphenyl và 2-naphtylamine. ��i v�i 2- acetyl aminofluorene, Cyt-P4501A1 (P450c) chu�t c�ng có ho�t tính oxy hoá ��i v�i arylamid cao hơn nhi�u ho�t tính c�a 1A2 (P450d). D�ng này c�ng th�hi�n 1 ho�t tính N-oxy hoá cao ��i v�i arylamid. Tuy nhiên, Cyt-P4501A1 th� hi�n ho�t tính N- oxy hoá th�p hơn nhi�u so v�i Cyt-P4501A2 ��i v�i arylamine d� vòng gi�ng nhưGlu-P-1, IQ và MeIQx.
M�t ch�t m�u azo gây ung thư gan, o-aminoazotoluene, �ư�c ho�t hoá thành ch�t chuy�n hoá gây ��t bi�n b�i các Cyt-P450s chu�t c�ng. Cyt-P4501A1 th�hi�n kh� n�ng ho�t ��ng 4-5 l�n cao hơn 1A2 trong thí nghi�m c�a Ames. Ch�t màu 3-methoxy-4-amino azo c�ng�ư�c ho�t hoá b�i N-oxy hoá. Tuy nhiên, s�ho�t hoá v�n không ph�i là ch�n l�c và �ư�c xúc tác b�i P4501A1, 2B1, 2B2, 2C11 c�ng như1A2 c�a chu�t.
Thêm n�a, Cyt-P4501A1 �ã t� ra có ho�t tính N-demethylase cao ��i v�i 4-dimethylaminoazobenzene thành ch�t d�n xu�t monomethyl. M�t con chu�t có kh� n�ng kháng ch�t gây ung thư, v�i con này nguy cơcó kh�i u gan th�p hơn �dòng Denryu b� m�
khi �n 3’-methyl-4-dimethylaminoazobenzene, �ã �ư�c ch� ra là kh�n�ng ho�t hoá arylamin và arylamid �ã b� gi�m và ít kh� n�ng t�ng h�p Cyt-P450 1A.
�Salmonella mutagenesis (thí nghi�m v�i sallmonella gây ��t bi�n gen) 1A2 c�a th� (d�ng 4) �ư�c th� hi�n là chuy�n 2- aminoanthracene thành s�n ph�m��t bi�n�m�c��cao hơn là m�c
�� gây ra b�i 2A1 th� (d�ng 6). X� lý th� v�i PB làm t�ng s�
chuy�n hoá microsomal gan c�a 2 aminoanthracene và 2 amino fluorenne thành s�n ph�m��t bi�n và làm t�ng hàm lư�ng c�a d�ng 5(P450IVB), còn khi x� lý v�i - naphthoflavone làm gi�m hàm lư�ng c�a d�ng này và có m�t chút �nh hư�ng��n s�ho�t hoá��t bi�n c�a 2-aminofluorene. Nh�ng k�t qu� này, cùng v�i s� �c ch�
b�i các kháng th� ��i v�i d�ng 5, kh�ng ��nh r�ng s� chuy�n hoá c�a arylamine thành nh�ng s�n ph�m ��t bi�n ph� thu�c vào hai d�ng c�a P4501A2 và P450IBV trong microsome gan th�. Trong màng nhày c�a bàng quang th�, các d�ng 2,5 và 6 �ư�c phát hi�n b�i Western blots, nhưng không có d�ng 4, 2-amino fluorene �ã b�
oxy hoá b�i ch� ph�m t�bàng quang thành ch�t chuy�n hoá b� N- oxy hoá và ph�n�ng này �ã b� �c ch�b�i kháng th�kháng d�ng 5, g�i ý v�vai trò c�a d�ng 5 trong t�ch�c này. M�c dù 3-methoxy-4- aminoazobenzen không t�o ra các kh�i u trong t� ch�c ngoài gan c�a chu�t nh�t, nhưng s�khác nhau �áng k�liên quan ��n gi�i tính
�ã�ư�c quan sát th�y trong s�ho�t hoá microsomal (N- oxidation) c�a thu�c nhu�m màu azo này trong th�n, mà không ph�i trong gan.
Nh�ng microsome th�n tách t� chu�t nh�t ��c BALB/c th� hi�n kh� n�ng ho�t hoá nhi�u g�p hơn 20 l�n chu�t cái. Ho�t tính ph�
thu�c androgen tương t�v�i Cyt-P450 thư�ng th�n xúc tác s�thu�
phân 15 -testosterol và oxy hóa N-nitrosamin, nhưng s� ��c trưng c�a enzyme này v�n còn chưa �ư�c làm rõ. � gan ngư�i, m�t s�
tương quan rõ �ã�ư�c quan sát th�y trên hàm lư�ng� microsome c�a Cyt-P4501A2 và N-oxidation ho�c nh�ng ��t bi�n gen c�a amin d�vòng bao g�m Glu-P-1, IQ và MeIQx và 4-aminobiphenyl.
S�d�ng m�t h� th�ng umu test, arylamin d�vòng c�ng �ư�c g�i ý là b�ho�t hoá b�i 1A2 ngư�i. S�t�o thành s�n ph�m��c cho gan t�
IQ �gan ngư�i l�n �ã h�u nhưb� �c ch� hoàn toàn b�i m�t kháng th�anti-1A2, thì �gan bào thai nó b� �c ch�b�i c�2 lo�i kháng th�
ch�ng 1A2 và 2A. Kh� n�ng cao c�a Cyt-P4501A2 trong s� ho�t hoá arylamine c�ng �ã �ư�c công b� trong chu�t lang và chó.
Nh�ng k�t qu�này xác ��nh r�ng Cyt-P4501A2 là m�t enzyme ho�t hoá ch�y�u arylamine và arylamid gây ung thư thông qua các loài, m�c dù nh�ng d�ng khác nhau c�ng tham gia b� sung vào s� ho�t hoá arylamin và arylamide trong các t�ch�c ngoài gan.
Nitroarene: Nitroarene �ư�c ho�t hoá sinh h�c b�i s�kh�nhóm hydro thành oryl amin N-OH và b�i s� epoxi hoá vòng. S� kh�
nitro �ư�c xúc tác b�i m�t s� enzyme bao g�m xanthine oxydase,
aldehyde oxydase. M�t s�nitroarenes c�ng �ư�c kh�b�i Cyt-P450.
S� kh� c�a m�t nitropyrene thành m�t aminopyrene �ư�c xúc tác b�i m�t s� Cyt-P450, nhưng Cyt-P4501A1 c�a chu�t c�ng là t� ra có ho�t tính cao nh�t. S�kh�microsomal c�a 1,6- dinitropyrene là nh�y��i v�i các ch�t�c ch�Cyt-P450 và g�i ý là �ư�c chuy�n hoá trung gian b�i Cyt-P450. 1-nitropyrene chuy�n hoá b�i Cyt-P450 ngư�i �ã �ư�c công b� v�i vi�c s� d�ng m�t h� th�ng bi�u hi�n HepG2. Trong nghiên c�u này Cyt-P4503A3 và 3A4 t� ra có ho�t tính thu�phân cao nh�t ��i v�i nitroarenes này (d�n xu�t 3- OH là ch�t chuy�n hoá chính) trong s�kho�ng 12 d�ng khác nhau. 2- nitro flurene �ư�c ho�t hoá và b�t ho�t trong h�th�ng tái l�p ch�a Cyt- P4501A1 và Cyt-P4502B1 chu�t, m�t cách tương �ng, m�c dù nh�ng ��c trưng hoá h�c c�a ph�n �ng này không �ư�c cung c�p.
M�t cách tương t�, m�t Cyt-P450 t�n�m men (�ư�c s�n xu�t trong Saccharomyces cerevisiae dòng D7) �ã �ư�c công b� là làm gi�m ho�t tính ��t bi�n gene c�a 4- nitroquinoline 1- oxyde.
Các tác nhân alkyl hoá
N-nitrosamin b�th�2 nhóm alkyl �ư�c ho�t hoá b�i s�oxy hóa C- ��t�o ra ch�t trung gian alkyl ho�t��ng. Thêm n�a -oxy hóa c�a N-dibutylnitrosoamine và -oxy hoá c�a N-nitroso-2,6- dimethylmorpholine c�ng �ư�c bi�t là nh�ng con �ư�ng ho�t hoá xúc tác b�i Cyt-P450. P4502Ep (P450ac/ P450i) và P4502B1 (P450b) tinh ch� �ã�nh hư�ng��n s�ho�t hoá dimethylnitrosamin thành m�t ch�t gây ��t bi�n. Trong h� th�ng tái l�p, Cyt-P4502E1
�ã �nh hư�ng � n�ng �� cơ ch�t th�p, trong khi �ó Cyt-P4502B1 th� hi�n ho�t tính rõ r�t ch� � n�ng �� cơ ch�t cao. M�t ch�t gây ung thư kh�u giác (olfactory carcinogen), hexamethyl phosphoramide, �ư�c ho�t hoá sinh h�c��t�o ra m�t lo�i alkyl hoá.
Ph�n�ng�ư�c công b�là �ư�c xúc tác b�i các Cyt-P450 bao g�m NMa (hai gia �ình) và NMb (2 dư�i gia �ình) trong microsome m�i th�. M�t thu�c �i�u tr� là y�u t� gây ung thư, cyclophosphamide,
��u tiên ph�i �ư�c ho�t hoá sinh h�c b�i P450, hi�n nhiên là ho�t hoá alkyl hoá. Ph�n �ng ban ��u, cyclophosphamide 4- hydroxylation �ư�c xúc tác ch�y�u b�i Cyt-P450 2C6 (PB- 1/PBc) và 2 C11 (P450 male/ P450h) trong gan chu�t.
Mycotoxin (aflatoxin B1)
Aflatoxin B1 �ư�c chuy�n hoá thành m�t s� ch�t chuy�n hoá bao g�m nh�ng ch�t chuy�n hoá trung gian ho�t ��ng ch� y�u,