CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.8. Tình hình nghiên cứu về ALDH, KRAS ở bệnh nhân UTDD
Ung thư dạ dày là bệnh phổ biến tại Việt Nam, chẩn đoán bệnh ở giai đoạn sớm đã có thể thực hiện được ở nhiều cơ sở y tế, tuy nhiên do nhiều lí do mà số lượng bệnh nhân đến viện khi bệnh đã ở giai đoạn muộn vẫn nhiều.
Cho đến nay đã có nhiều nghiên cứu về UTDD khá công phu ở nhiều chuyên ngành như dịch tễ, sinh học phân tử, nội khoa, ngoại khoa nhưng mới chỉ có nghiên cứu của Nguyễn Khắc Tấn đề cập đến đặc điểm hóa mô miễn dịch ở bệnh nhân UTDD [7]. Kết quả nghiên cứu rất mới này cho thấy tỷ lệ biểu lộ ALDH là 62,6% trong số 107 bệnh nhân UTDD. Sau khi phân tích thì tác giả thấy sự biểu lộ ALDH đồng thời với HER2, CD44 có tỷ lệ cao hơn ở typ ruột theo phân loại bệnh học Lauren và ở typ tuyến nhầy theo phân loại bệnh học của WHO với p < 0,05 [7].
1.8.2. Nghiên cứu ngoài nước
ALDH không chỉ có vai trò trong sinh lý và trong sự phân chia, biệt hóa tế bào ung thư mà còn kiểm soát sự tồn tại của khối u thông quá bất hoạt trực tiếp, hoặc gián tiếp các yếu tố ngoại sinh cũng như tăng cường khả năng đáp ứng chống oxy hóa [36]. Người ta đã nhấn mạnh nhiều đến các thành viên ALDH1A1 và ALDH1A3 của họ ALDH1 của các Enzyme tế bào cần thiết cho quá trình sinh tổng hợp RA. ALDH1A1 và ALDH1A3 điều chỉnh chức năng tế bào ở cả tế bào gốc bình thường và tế bào gốc khởi phát khối u, thúc đẩy sự phát triển của khối u để kháng lại thuốc điều trị và bức xạ [104].
Trong những năm gần đây, các thụ thể của yếu tố sinh trưởng, các chất ức chế tyrosine kinase (EGFR-TKI) đã được sử dụng như một liệu pháp tiềm năng trong việc ức chế sự sinh trưởng của các tế bào ung thư. EGFR-TKI có thể ức chế quá trình phân chia thông qua ngăn chặn EGFR hoạt hóa trong con đường tín hiện tyrosine kinase, một trong những con đường được quan sát thấy chủ yếu ở nhiều dạng ung thư [64]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu gần đây, Gkountakos, A. và cộng sự chỉ ra rằng, khả năng chống chịu với EGFR- TKI của các tế bào ung thư phổi liên quan tới mức độ sự chuyển hóa của ALDH1A1 [36].
Tỷ lệ mắc KRAS trung vị tương tự trong các nghiên cứu phương Đông và phương Tây (Đông: 6%, từ 0-20%; Tây 7,5%, từ 0-29%). Tương tự như vậy, nghiên cứu đa trung tâm quốc tế lớn nhất báo cáo tỷ lệ đột biến KRAS tổng thể là 4,2%, không khác biệt giữa phương Đông và phương Tây (Anh 6%, Nhật Bản 4%, Singapore 2%). Trong số 36 nghiên cứu báo cáo vị trí của đột biến ở KRAS, 154 đột biến được tìm thấy ở codon 12, 66 đột biến ở codon 13, sáu đột biến ở codon 61. Một nghiên cứu khác cũng xác định một KRAS đột biến ở codon 12 và hai đột biến KRAS ở codon 13 [42].
Trước đây Yoon, C. và cộng sự đã chỉ ra rằng, KRAS gây ung thư có thể làm tăng khối u dạ dày và di căn trong mô hình chuột biến đổi gen. Trong ung thư biểu mô tuyến dạ dày do mất Cdh1 và Trp53 trong tế bào thành dạ dày, 69% chuột phát triển ung thư biểu mô tuyến dạ dày lan tỏa đã di căn đến các hạch bạch huyết sau 1 năm. Kết hợp điều đó với KRAS gây ung thư (KRASG12D) đã làm tăng sự xâm nhập của sự phát triển ung thư biểu mô tuyến dạ dày lên 100% và giảm tỷ lệ sống còn 76 ngày. Ở những con chuột này, cả khối u nguyên phát ở ruột và khối u lan tỏa đều được quan sát thấy khắp dạ dày, cũng như di căn hạch bạch huyết, phổi và gan. Khi chuột Tcon được điều trị bằng chất ức chế MEK bắt đầu từ 4 tuần tuổi, tỷ lệ sống trung bình tăng từ 76 lên 95 ngày [120].
Cho đến nay, việc sử dụng các thuốc kháng EGFR (cetuximab và panitumumab) trong các thử nghiệm UTDD di căn giai đoạn III ở bệnh nhân cho thấy không có sự khác biệt hoặc khả năng sống sót kém hơn so với nhóm đối chứng. Trong thử nghiệm REAL3, tình trạng đột biến KRAS không dự đoán khả năng kháng panitumumab ở UTDD [42]. Nghiên cứu của Fu, X. H.
nhận thấy tần suất đột biến KRAS, BRAF và PIK3CA ở bệnh nhân UTDD lần lượt là 4,1%, 1,2% và 3,5%. Trong đó, tác giả thấy rằng KRAS G12V là một yếu tố tiên lượng xấu đối với bệnh nhân ung thư dạ dày [32].
Do tỷ lệ mắc phải của UTDD ngày càng tăng, đặc biệt là ở phương Tây và dường như đột biến gen KRAS có khả năng kháng cao với hóa trị liệu tiêu chuẩn, liệu pháp nhắm đích EGFR trong UTDD có thể là một phương pháp điều trị đầy hứa hẹn được lựa chọn trong tương lai [42].