CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.6. Ứng dụng của ALDH trong UTDD
1.6.1. Họ gen Aldehyde Dehydrogenase
ALDH là một enzyme có tác dụng xúc tác phản ứng chuyển acetaldehyde thành acetate, làm loại bỏ chất độc aldehyde ảnh hưởng đến cơ thể. ALDH có tác dụng oxy hóa hơn 90% acetaldehyde được tạo ra từ phản ứng chuyển hóa đầu tiên của ethanol. ALDH được biểu lộ quá mức trong quần thể tế bào ung thư có đặc điểm giống tế bào gốc, nơi chúng tham gia vào một số quá trình
bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa, giải độc và tham gia vào chuyển hóa lipid, axit amin, tổng hợp axit retinoic [123].
Ở người, có ít nhất 4 lớp ALDH isozyme đã được phát hiện. Các isoenzyme của ALDH có 2 lớp chính là ALDH1, enzyme tìm thấy trong bào tương tế bào và được mã hoá bởi gen ALDH1A1, và ALDH2, enzyme tìm thấy trong ty thể, được mã hoá bởi gen ALDH2 [73].
Gen ALDH1 A1 có kích thước khoảng 52kb nằm trên nhiễm sắc thể số 9 còn gen ALDH2 có kích thước khoảng 43 kb nằm trên nhiễm sắc thể số 12.
Cả hai gen đều có cấu trúc tương tự nhau bao gồm 13 exon. Thêm vào đó, các protein tương ứng của 2 gen này có trình tự giống nhau tới 70% và cấu trúc không gian cũng tương tự nhau. Gen ALDH2 được mã hóa bởi gen đa hình thái được nghiên cứu nhiều và biết rõ hơn cả. ALDH2 mã hóa cho enzym ALDH2 của ty thể. Gen này nằm trên nhiễm sắc thể số 12, nhánh dài, vùng 2, băng 4 (12q24). Hay nói cách khác là gen ALDH2 nằm ở cánh dài nhiễm sắc thể số 12, vị trí 24.2 (12q24.2). Chính xác hơn, vị trí của gen ALDH2 là từ cặp nucleotide 111, 766, 886 đến cặp nucleotide 111, 809, 984 trên NST số 12.
Các nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh rằng hiện tượng đa hình đơn mã hóa cho enzyme ALDH2 liên quan đến nhiều loại hình ung thư [28].
Hình 1.2. ALDH và nhóm oxy hoạt động trong tác nhân gây ung thư
* Nguồn: theo Tomita, H. (2016) [101]
Một điểm đột biến điểm trong gen ALDH2 dẫn đến hoạt động bị thiếu của enzyme ty thể chuyển hóa acetaldehyde và dẫn đến tình trạng phơi nhiễm acetaldehyde cục bộ có mối liên quan mật thiết tới ung thư đường tiêu hóa trên. Acetaldehyde gây rối loạn hàng rào bảo vệ của các chất chống oxy hóa và tạo ra gốc oxy phản ứng (ROS-Reactive Oxygen Species). ROS sẽ ức chế sự sửa chữa và methyl hóa của DNA hình thành nên DNA và protein
“nghiện” thúc đẩy gây ung thư và sự phát triển khối u. Acetaldehyde chủ yếu được chuyển hóa thành acetate nhờ ALDH2 và ALDH1A1. Hoạt động của ALDH yêu cầu duy trì nồng độ thấp của nhóm oxy hoạt động và có tác dụng ngăn chặn tế bào ung thư chết theo chương trình. Nhóm oxy hoạt động và chất phản ứng của aldehyde có liên quan chặt chẽ với tế bào gốc ung thư cũng như sự phát triển khối u và sinh ung thư. Tuy nhiên, mối liên hệ về cơ chế giữa ALDH với ROS ở tế bào gốc và tế bào gốc ung thư cần có thêm những nghiên cứu trong tương lai [110].
Acetaldehyde là một chất gây đột biến gen, genotoxin và gây tổn hại DNA và bằng chứng đầy đủ về khả năng gây ung thư của acetaldehyde đã thu được trong thực nghiệm ở động vật. Nghiên cứu đã chứng minh nồng độ cao của chất gây đột biến acetaldehyd-DNA ở người nghiện rượu có hoạt tính dị hợp tử ALDH2. Sự hình thành các chất tác động lên DNA có thể giải thích bởi tác dụng gây độc gen của acetaldehyd [13], [72]. Cơ quan Nghiên cứu Ung thư Quốc tế (IARC) của WHO đã đưa ra bằng chứng trên người rằng nguyên nhân dẫn đến ung thư thực quản ở người là do thiếu ALDH2 chuyển hóa acetaldehyd. Phân loại ethanol trong đồ uống có cồn là chất gây ung thư nhóm 1 vào năm 2007 và acetaldehyd liên quan với việc tiêu thụ rượu là chất gây ung thư nhóm 1 trong năm 2009 [89].
Do đó, các đối tượng thiếu ALDH2 có nồng độ rượu gấp từ hai đến ba lần ở nước bọt và năm đến sáu lần ở dịch dạ dày có nồng độ acetaldehyd cao
hơn so với những người có enzyme ALDH2 hoạt động. Song song với việc tăng phơi nhiễm acetaldehyd cục bộ, nguy cơ ung thư miệng, hầu họng, thực quản và UTDD cao hơn rất nhiều ở người uống rượu thiếu ALDH2 so với người có enzyme ALDH2 hoạt động.