4.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Trong số 195 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân dưới 40 tuổi chỉ chiếm 0,5%. Điều này phù hợp với đặc điểm của bệnh ĐTĐ typ 2 là có tuổi khởi phát thường trên 40 tuổi [10]. Trong đó, độ tuổi chiếm tỷ lệ cao nhất là độ tuổi từ 40 đến 75 tuổi (86,7%) và tuổi trung bình của BN là 64,03 ± 10,86.
Độ tuổi này tương đồng với độ tuổi trung bình của bệnh nhân trong nghiên cứu của Trịnh Thị Tần tại Bệnh viện đa khoa khu vực Nghĩa Lộ, tỉnh Yên Bái năm 2018 là 63,2 tuổi[10], điều này cho thấy phần lớn người bị ĐTĐ trong mẫu nghiên cứu là người cao tuổi. Tỷ lệ này phù hợp với xu hướng gia tăng tỷ lệ bệnh ĐTĐ typ 2 ở người cao tuổi trên thế giới. Trên bệnh nhân cao tuổi có sự suy giảm chức năng tụy, sự thay đổi quá trình chuyển hóa glucose, tăng đề kháng insulin là một trong những cơ chế gây bệnh ĐTĐ typ 2.
Trong nghiên cứu này, tỷ lệ BN mắc ĐTĐ týp 2 ở BN nữ giới chênh lệch không nhiều so với nam giới (nam là 53,3% và nữ là 46,7%). Tỷ lệ này gần giống về tỷ lệ giới tính so với nghiên cứu của Trần Việt Hà (nữ 47,96%, nam 52,94%) [11]. Tỷ lệ này khác với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đặng tại bệnh viện Đa khoa tỉnh Quảng Ninh với 31% nam và 69% nữ [10]. Sự khác nhau này có thể là do tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu, hoặc cũng có thể do thay đổi về độ tuổi, về điều kiện sống và khu vực địa lý. Theo WHO năm 2000, số liệu được lấy từ một số nước trên thế giới, tần suất mắc bệnh đái tháo đường tăng theo tuổi. Trước 60 tuổi, tần suất mắc bệnh ở nam giới cao hơn nữ giới một ít, sau 60 tuổi, tần suất mắc bệnh ở nữ giới cao hơn ở nam giới.
Tỷ lệ bệnh nhân mắc kèm THA với ĐTĐ trong nghiên cứu 48,2%. Tình trạng THA vừa là yếu tố nguy cơ, vừa là hậu quả của bệnh ĐTĐ týp 2 [4]. Bệnh
48
nhân bị đái tháo đường thường có tăng huyết áp, bệnh lý mắc kèm hay gặp nhất trên bệnh nhân đái tháo đường là THA, yếu tố nguy cơ chính của bệnh mạch vành, đột quị và biến chứng mạch máu nhỏ, ở bệnh nhân ĐTĐ típ 2 tăng huyết áp thường có sẵn cùng với các yếu tố nguy cơ tim mạch chuyển hóa khác [2].
Do đó việc kiểm soát huyết áp ở những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 làm giảm đáng kể các nguy cơ kể trên. Trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân ĐTĐ mắc kèm THA là 48,2% kết quả này gần giống với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đặng có 50,6%
bệnh nhân mắc kèmTHA. Tỷ lệ bệnh nhân rối loạn lipid máu trong nghiên cứu là 67,7%, gần giống với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đặng[4] là 74,5%, tuy nhiên nghiên cứu của Trịnh Thị Tần thì bệnh nhân mắc kèm RLLP máu thấp hơn với 34,1% bệnh nhân có rối loạn lipid máu [9]. Sự khác biệt này có thể là do đặc điểm bệnh lý ở các cơ sở khác nhau hoặc do sự khác nhau về đặc điểm bệnh nhân trong từng nghiên cứu.
Trong nghiên cứu phần lớn bệnh nhân đã được điều trị đái tháo đường trước thời điểm bắt đầu nghiên cứu, Tỷ lệ bệnh nhân đã được điều trị trước thời điểm nghiên cứu là 90%. Do đặc điểm này tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu, đa số BN đái tháo đường đã được kiểm soát đường huyết ổn định sau 1 thời gian dài trước đó, bệnh nhân được quản lý ngoại trú tại Phòng khám mạn tính Bệnh viện Đa khoa huyện Yên Thành.
Trong khi đó thời gian mắc bệnh cũng như hiệu quả kiểm soát đường huyết trước đó lại có vai trò vô cùng quan trọng trong việc quản lý toàn diện bệnh nhân. Theo ADA [21], bên cạnh các yếu tố như: Các bệnh mắc kèm, tuổi thọ, nguy cơ hạ đường huyết, tác dụng phụ, thái độ sự nỗ lực của bệnh nhân thì khoảng thời gian mắc bệnh là một yếu tố cần cân nhắc nhằm cá thể hóa điều trị, lựa chọn mục tiêu điều trị phù hợp cho từng bệnh nhân.
4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng
➢ Đặc điểm chỉ số mức lọc cầu thận của bệnh nhân
49
Trong nghiên cứu của chúng tôi, số lượng BN có MLCT giảm nhẹ và trung bình, theo phân loại giai đoạn bệnh thận của Hội Thận học Hoa Kì năm 2012 là 86,9%. Trong đó số bệnh nhân có MLCT >90ml/phút là 15 bệnh nhân chiếm 7,7%. Số bệnh nhân có MLCT từ 60-90 ml/phút là 74 bệnh nhân chiếm 38%. Số bệnh nhân có MLCT từ 45-60 ml/phút là 66 bệnh nhân chiếm 33,9%. Số bệnh nhân có mức lọc cầu thận 30 – 45 ml/phút là 35 bệnh nhân chiếm 18%, số bệnh nhân có MLCT dưới 30 ml/phút là 5 bệnh nhân chiếm 2,7%. Điều này chứng tỏ số bệnh nhân có chức năng thận suy giảm khá cao, do đó vấn đề sử dụng thuốc và điều chỉnh liều trên những bệnh nhân này cần phải được quan tâm và sử dụng phù hợp. Đái tháo đường vừa là nguyên nhân vừa là hậu quả của bệnh thận.
Thận đóng vai trò chính trong thanh lọc các thuốc hạ đường huyết. Vì vậy, việc quản lý đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ kèm bệnh thận là một thử thách và vấn đề chính trong thực hành lâm sàng. Tình trạng suy thận có thể tác động đến dược động học của thuốc và làm ảnh hưởng đến sự chọn lựa, liều thuốc và chế độ theo dõi theo mức độ giảm của độ lọc cầu thận ước tính eGFR. Tình huống còn phức tạp hơn ở bệnh nhân cao tuổi, khi mà tình trạng suy thận và việc dùng cùng lúc nhiều thuốc rất thường gặp[15]. Vấn đề này còn quan trọng hơn khi mẫu bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tôi có tỉ lệ bệnh nhân tuổi khá cao (số BN trên 75 tuổi có 25 bệnh nhân chiếm tỷ lệ 12,8%).
4.1.3. Đặc điểm dùng thuốc
4.1.3.1. Thuốc điều trị ĐTĐ tại các thời điểm T0,T1, T2, T3,T6
Tại Bệnh viện đa khoa huyện Yên Thành, hiện có 4 nhóm thuốc được đưa vào sử dụng bao gồm metformin, sulfonylurea, ức chế a-lgucosidase (acarbose) và insulin, danh mục của chúng tôi giống với nghiên cứu của Trần Việt Hà[11].
So với nghiên cứu của Nguyễn Văn Đặng có thêm một số thuốc sử dụng trong danh mục, ví dụ như pioglitazon [10].
50
Nhóm Sulfonylurea ưa dùng hơn gồm có 3 thuốc là gliclazid, glimepirid, và glibenclamid, so sánh với nghiên cứu của Lò Văn Chiến thì nhóm sulfonylurea có 2 thuốc gliclazid và glimepirid [9].
Trong nhóm sulfonylure thì có gliclazid được sử dụng nhiều. Điều này cũng phù hợp với hướng dẫn chuẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2 Bộ Y tế năm 2017 [2] vì gliclazid ít gây hạ glucose huyết hơn các loại sulfonylure khác và thuốc được chọn vào danh sách các thuốc thiết yếu để điều trị ĐTĐ của Tổ Chức Y tế Thế giới. Liều dùng của thuốc gliclazid viên giải phóng kiểm soát từ 30-120 mg/ngày là phù hợp với hướng dẫn của Bộ Y tế năm 2017 và hướng dẫn của nhà sản xuất [2]. Mức liều trung bình tại các thời điểm khảo sát khoảng 60mg/ngày (2 viên gliclazid 30mg giải phóng có kiểm soát). Nghiên cứu của Vũ Văn Linh cũng ghi nhận mức liều glicalzid trung bình khoảng 60mg/ngày. Gần đây glimepirid đã được chứng minh ít gây tăng cân và có hiệu quả tốt trên bệnh nhân ĐTĐ týp2 béo phì. Ngoài tác dụng tăng tiết insulin, glimepirid còn tăng tính nhạy cảm của tế bào với insulin. Điều này có thể do glimepirid làm tăng nồng độ adiponectin –một trong những adipocytokin có chức năng sinh lý giảm sự đề kháng insulin.
Về hàm lượng thì các thuốc đều có hàm lượng rất phong phú, các thuốc đều có ít nhất 2 hàm lượng. Nhiều nhất là metformin với các hàm lượng 500mg, 750mg và 1000mg. Bên cạnh đó còn có các dạng thuốc phối hợp sẵn 2 hoạt chất như Metformin 500mg + Gliclazid 80mg và như Metformin 500mg + glibenclamid 5mg. Điều này giúp cho Bác sĩ rất tiện lợi trong quá trình kê đơn cũng như bệnh nhân dễ dàng sử dụng thuốc hơn.
Các biệt dược do các công ty của nước ngoài sản xuất. Thuốc điều trị ĐTĐ týp 2 dạng uống đều được bào chế dưới dạng viên nén. Đây là dạng bào chế dễ sử dụng và bảo quản. Tuy nhiên hiện nay có nhiều dạng viên tác dụng
51
kéo dài như Panfor SR (metformin 1000mg) kết hợp rất tiện lợi do chỉ cần sử dụng 1 lần trong ngày.
Trong thời gian nghiên cứu chúng tôi thường gặp 2 nhóm thuốc dùng nhiều nhất là thuốc nhóm sulfunylure (SU) có tỷ lệ (>87%) và Metformin có tỷ lệ(>90%). Liều của metformin trung bình tại các thời điểm khảo sát ở mức 1000 mg/ngày, dao động trong khoảng 750 - 2000 mg/ngày. Mức liều này phù hợp với Hướng dẫn chuẩn đoán và điều trị ĐTĐ týp 2 của Bộ Y tế năm 2017, liều thường dùng 500-2000 mg/ngày và ít khi dùng đến liều 2500 mg/ngày [2]. Mức liều trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi so với nghiên cứu của Hoàng Thị Nhinh tại bệnh viện đa khoa Thái Thuỵ - Thái Bình có liều trung bình là nhỏ hơn 1000mg/ngày [14]. Sự khác biệt này do việc lựa chọn mẫu nghiên cứu, tác giả Hoàng Thị Nhinh chỉ lựa chọn các BN mới được chẩn đoán.
Trong các bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường, chúng tôi nhận thấy tỷ lệ sử dụng thuốc acarbose rất thấp chiếm khoảng 3%. Hiện nay acarbose đã không còn được khuyến cáo sử dụng trong các phác đồ điều trị chính của ADA 2016 [21].
Trong nghiên cứu insulin sử dụng với tỷ lệ (<2,6%) ở các thời điểm. Bệnh viện đa khoa Yên Thành đang sử dụng loại insulin trộn, hỗn hợp.Tất cả đều là insulin người và được các hãng nước ngoài sản xuất( Ba Lan). Các loại insulin được bào chế dưới dạng hỗn dịch và dung dịch, sử dụng tiêm insulin dạng bút tiêm. Khi BN sử dụng Insulin cần được hướng dẫn kỹ cách tiêm, cách bảo quản insulin, nguy cơ xảy ra khi dùng insulin. Theo thời gian điều trị ĐTĐ týp 2 phải kéo dài suốt đời nên chức năng tụy của bệnh nhân sẽ xấu đi và tiến triển bệnh là điều không thể tránh khỏi. Vì vậy ngay tại thời điểm ban đầu, bệnh nhân cần được xác định mục tiêu và phác đồ điều trị phù hợp. Việc lựa chọn các thuốc điều trị ĐTĐ phải đảm bảo được hiệu quả kiểm soát glucose máu cũng như an
52
toàn, tiện lợi đến cuộc sống của bệnh nhân. Nên chuyển bước điều trị mỗi 3 tháng, cần theo dõi đường huyết đói để điều chỉnh liều thuốc[4].
4.1.3.2. Phác đồ điều trị ĐTĐ tại các thời điểm T0,T1,T2,T3,T6
Trong các phác đồ điều trị đái tháo đường chi tiết tại các thời điểm T0, T1, T2 phác đồ 2 thuốc đường uống metformin + sulfonylurea được sử dụng nhiều nhất (> 80%). Đây là phối hợp được sử dụng phổ biến trong điều trị, giữa 1 thuốc kích thích bài tiết insulin với 1 thuốc làm tăng nhạy cảm của các tế bào với insulin [2], [20].
Metformin là thuốc điều trị đầu tay đối với đái tháo đường týp 2 với các ưu điểm như hiệu quả cao, ít gây tụt đường huyết, không làm tăng cân và giá thành rẻ. Ngay cả đối với phác đồ đơn độc, metformin cũng là thuốc được sử dụng nhiều khoảng trên 7% ở các thời điểm, phác đồ 2 thuốc đường uống có xu hướng tăng (81 % ở T1 và 85,1% ở T3). Insulin tại T1 có tỷ lệ 1%, tỷ lệ sử dụng giảm ở T3 là 0,5% và T6 không sử dụng. Phối hợp 3 thuốc không sử dụng ở T0 và T1, nhưng lại có xu hướng tăng ở T2, T3, T6 là 1,6%; 2,1% và 4,6%.
Thời điểm T1, T3 phác đồ 2 thuốc đường uống có xu hướng tăng (81 % ở T1 và 85,1% ở T3). Trong khi đó insulin được sử dụng tại thời điểm T1 là (1%), tỷ lệ sử dụng giảm ở T3 là 0,5% và T6 không sử dụng. Như vậy bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định metformin là thuốc điều trị ĐTĐ với tỷ lệ cao phác đồ đôi.
Theo khuyến cáo của ACP 2017, với những bệnh nhân đang kiểm soát tốt đường huyết và không gặp tác dụng phụ khi sử dụng sulfonylurea, việc tiếp tục duy trì các thuốc này là hợp lý[22], như vậy bệnh nhân trong nghiên cứu được chỉ định Sulfonylurea là thuốc điều trị ĐTĐ với tỷ lệ cao tại các thời điểm trong nghiên cứu. Trong nghiên cứu của chúng tôi có tới (>80%) bệnh nhân sử dụng phác đồ 2 thuốc đường uống kiểu phối hợp phổ biến nhất giúp tăng cường kiểm soát glucose máu là Metformin + Sulfonylurea. Theo khuyến cáo của ACP 2017
53
các sulfonylurea đã được dùng trong nhiều năm qua và là thuốc ít tốn kém nhất khi phối hợp với Metformin[25]. Trong nghiên cứu của chúng tôi thấy phác đồ phối hợp 2 thuốc Metformin + Sulfonylurea luôn được sử dụng nhiều chiếm tỷ lệ cao nhất ở thời điểm T3 và T6 là 85,1% và 82,6 %. Phác đồ có chứa insulin, đây là phác đồ được khuyến cáo dựa trên Hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế 2017 đối với các bệnh nhân có HbA1c > 9% và FPG> 15 mmol/L nhằm đạt mục tiêu điều trị sớm nhất [2]. Song trong nghiên cứu bệnh nhân sử dụng phác đồ insulin và insulin phối hợp có tỷ lệ thấp (< 1%), chúng tôi nhận thấy các bệnh nhân này có mức đường huyết xấp xỉ ngưỡng được khuyến cáo theo hướng dẫn điều trị của Bộ Y tế 2017 [2].
4.1.3.3. Phân tích việc sử dụng metformin theo chức năng thận bệnh nhân
Một trong số những biến chứng của ĐTĐ týp 2 là suy giảm chức năng thận.
Có nhiều nguyên nhân gây suy thận ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2, đa số là do phối hợp giữa hậu quả của biến chứng thận bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính (có thể không phát hiện trong thời gian dài vì không có triệu chứng), xơ hóa mạch máu thận thứ phát sau tăng huyết áp (là một bệnh lý đi kèm hay gặp trong ĐTĐ týp 2), nhiễm trùng tiểu (đa số không triệu chứng), sử dụng các thuốc gây độc thận (trong đó có các thuốc kháng viêm non-steroid được sử dụng rộng rãi) hoặc bệnh nhân cao tuổi [23]. Khi ĐTĐ tiến triển, chức năng thận sẽ suy giảm nhanh hơn và tương ứng với mức độ nặng tăng glucose huyết. Khoảng 40%
bệnh nhân ĐTĐ cuối cùng sẽ bị suy giảm vừa phải (với độ lọc cầu thận < 60 ml/phút) và khoảng 2-3% tiếp tục bị suy giảm nặng chức năng thận (độ lọc cầu thận < 30ml/phút), khoảng 1% tiến đến suy thận giai đoạn cuối cần lọc máu hay ghép thận [16].
Nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ BN có suy thận mức độ nhẹ và trung bình khá cao, cụ thể có 68 BN (34,8%) ở mức độ suy thận nhẹ (Cl-Cr từ 60 đến 89 ml/phút), có 49 BN (25,1%) ở mức độ suy thận nhẹ - vừa(Cl-Cr từ 45 đến 59
54
ml/phút), có 12 BN(7,9%) ở mức độ suy thận vừa – mạnh(Cl-Cr từ 30 đến 45 ml/phút), có 2 BN(1%) ở mức độ suy thận nặng(Cl-Cr <30 ml/phút). Như vậy con số bệnh nhân có suy giảm chức năng thận cũng khá cao và việc sử dụng thuốc trên những bệnh nhân này cần được quan tâm nhiều hơn. Thận đóng vai trò lớn trong đào thải thuốc nói chung và đối với thuốc hạ glucose huyết trong điều trị ĐTĐ týp 2 nói riêng. Suy giảm chức năng thận ảnh hưởng đến dược động học, dẫn tới ảnh hưởng lựa chọn thuốc, hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân.
Trong các thuốc ĐTĐ dạng uống, metformin được coi là thuốc đầu tay trong điều trị ĐTĐ týp 2. Mặc dù vậy, metformin có rất nhiều chống chỉ định do nguy cơ trên lý thuyết bị nhiễm acid lactic. Đặc biệt nguy cơ này càng cao hơn với những BN suy thận. Nguyên nhân có thể do đào thải acid lactic sẽ bị giảm đi. Đồng thời metformin được loại thải qua thận hầu như hoàn toàn dưới dạng không chuyển hóa: một phần qua lọc cầu thận và một phần qua bài tiết ống thận.
Theo những khuyến cáo trước đây, để tránh tích lũy thuốc quá mức có thể gây nguy cơ nhiễm toan lactic, metformin được khuyến cáo không nên dùng khi độ lọc cầu thận < 60ml/phút. Tuy nhiên, các dữ liệu gần đây gợi ý rằng metformin có thể dùng thận trọng ở bệnh nhân có ClCr từ 45 – 60 ml/phút hoặc thậm chí thấp hơn (30 – 45 ml/phút) với liều hàng ngày giảm một nửa và chức năng thận được theo dõi đều đặn [21]. Ở những BN không có các bệnh đi kèm khiến họ dễ bị nhiễm acid lactic, việc tăng nồng độ creatinine huyết thanh (hoặc giảm GFR) nên được xem là một yếu tố nguy cơ xuất hiện nhiễm acid lactic nhưng không phải là một chống chỉ định tuyệt đối. Trong một số nghiên cứu, độ lưu hành của ĐTĐ týp 2 có dùng metformin cho dù gặp CCĐ (bao gồm độ lọc cầu thận < 60 ml/phút) chiếm hơn 80%. Mặc dù vậy, việc sử dụng metformin trong những điều kiện như vậy dường như không làm tăng nguy cơ nhiễm toan lactic, nhập viện và tử vong [23]. Metformin có thể sử dụng giảm liều ở những BN suy thận và chống chỉ định khi Clcr < 30 mL/phút/1,73m2. FDA cũng khuyến cáo Metformin
55
có thể được sử dụng cho bệnh nhân có mức lọc cầu thận ClCr< 60 mL/phút/1,73m2. Khi MLCT< 45 mL/phút/1,73m2, nên cân nhắc giữa lợi ích và nguy cơ để tiếp tục điều trị. Khi MLCT< 30 mL/phút/1,73m2, ngừng sử dụng metformin. Thuốc không được khuyến cáo sử dụng lại cho đến khi chức năng thận trở nên ổn định. Bệnh nhân cao tuổi hoặc có nguy cơ suy giảm chức năng thận nên kiểm tra chỉ số MLCT thường xuyên hơn để điều chỉnh liều phù hợp [22].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 2 bệnh nhân sử dụng Metformin ở ClCr < 30 mL/phút/1,73m2. Điều này không phù hợp với các khuyến cáo của FDA và các khuyến cáo khác về trong tờ hướng dẫn sử dụng của EMC khi sử dụng metformin trên BN suy thận.
4.1.3.4. Thuốc điều trị tăng huyết áp được dùng trên bệnh nhân ĐTĐ tại T0, T1, T2, T3, T6
Tăng huyết áp là bệnh mắc kèm thường gặp trên bệnh nhân ĐTĐ. Đây là nguy cơ tim mạch quan trọng đối với biến chứng mạch máu lớn và nhỏ. Với bệnh nhân đái tháo đường týp 2, tăng huyết áp thường tồn tại song song với các nguy cơ tim mạch khác [20].
Trong các thuốc điều trị tăng huyết áp được sử dụng, nhóm thuốc được sử dụng nhiều nhất theo thứ tự là thuốc chẹn thụ thể AT1, ức chế men chuyển, chẹn kênh canxi, chẹn beta.
Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ của Bộ Y tế 2017 khuyến cáo thuốc điều trị hạ áp ở bệnh nhân tăng huyết áp có đái tháo đường phải bao gồm thuốc ức chế men chuyển hay ức chế thụ thể[2]. Tỷ lệ bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển hoặc chẹn thụ thể AT1 trong nghiên cứu là phù hợp hướng dẫn BYT 2017. Tuy nhiên tỷ lệ dùng thuốc chẹn kênh canxi còn cao. Nguyên nhân có thể do bệnh nhân mắc tăng huyết áp trước đó và tiếp tục được chỉ định thuốc đang