CUA SỰ VIÊM NHIỄM&Z '°!
Giải Nobel Y học - Sinh lý học nam 1997 được trao cho nhà khoa
học người Mỹ Stanley Prusiner đã có công đi đầu trong khám phá vé gen
của một tác nhân gây bệnh hoàn toàn mới vá đã làm sáng tỏ nguyên tắc chi phối hoạt động của nó . Stanley Prusiner đã cộng thêm prions vào danh
sách các tác nhân gây bệnh đã biết , kể cả vi khuẩn , virus , nấm và kí sinh
trùng . Prions thường tổn tại dưới dạng các proteine vô hại trong tế bào ; tuy
nhiên , prions có khả nang bẩm sinh là tạo ra các phân tử có hai, là các tác nhân gây ra một số bệnh về não, thuộc dạng bệnh mất trí , có nguy cơ gây chết ở người và động vật . Bệnh này có thể do di truyền hay xảy ra ngẫu nhiên, những vùng não bị bệnh thì có bên ngoài xốp và có lỗ đặc biệt , đó là dấu hiệu của những tế bào thần kinh bị chết đi kèm với các triệu chứng :
mất ngủ , giảm trí nhớ , gidm sự nhạy bén về tinh than, khả năng kiểm soát
các cơ bị suy yếu . Khám phá của Slanley Prusiner đã xây dựng cơ sở cho
những hiểu biết cơ bản vé cơ chế sinh học của các chứng bệnh mất trí khác nhau , chẳng hạn , bệnh Alzheimer và dẫn đến khả nang phát triển một số
loại thuốc và các phương pl:áp chữa trị mới trong Y học .
: : ail 2 r
Năm 1927 , Stanley Prusiner bắt đầu công trình nghiên cứu sau khi
một trong những bệnh nhân của ông chết do bệnh Creutzfeld — Jokob (CJD) là một dạng của chứng mất trí. Trước đó , người ta biết rằng n¡ột
192
dạng bệnh tương tự như vậy ở cừu có thể lây nhiễm qua các mảnh não . Có nhiều thuyết cho rằng tác nhân gây viêm thiếu acid nucleic . Đây là một
giả thiết gây xáo động trong dư luận vì vào thời điểm này , mọi người đều
biết rằng những tác nhân gây viêm nhiễm đều chứa vật chất di truyền là
DNA hay RNA . Pmsiner đã dam nhận việc nhận dang một cách rõ rang
tác nhân gây viêm , và 10 năm sau , ông cùng cộng sự đã thành công trong
nghiên cứu . Toàn bộ thực nghiệm đã cho thấy rằng toàn bộ tác nhân gây viêm nhiễm là một proteine đơn độc mà Prusiner đặt tên cho nó là prions .
ình ủa Pr v
Khi phân tử DNA xác định chuỗi amino axit bao gém proteine prions thì gen mã hóa proteine prions nim ở đâu ? Phải chang gen liên chặt chẽ
với proteine của nó như trong virus nhỏ ? Những câu trả lới cho các câu hỏi này có được vào nam 1984 khi Prusiner và cộng sự tách thành công một
gen thăm đò và tìm thấy gen prions ở tất cả các động vật được kiểm tra , kể
cả con người . Khám phá này làm tăng thêm nhiều thấc mắc . Prions có thật sự là tác nhân gây ra các chứng mất trí không khi gen của nó có trong tất cả các động vật có vú ? Prusiner đã mắc sai lam ! Vấn để này được giải đáp
rd ràng với khám phá rất ấn tượng là phân tử proteine prion (Prp) có thể ở 2
dạng khác : một dang sây bệnh (PrPsc) và một dạng khác bình thường
(PrPc) . Proteine gây bệnh có đặc tính gây viêm nhiễm và có thể khởi xướng một chuỗi phan ứng đến nỗi proteine PrPc thường bị biến đổi thành proteine PrPSc . Proteine PrPSc này cực kỳ bển vững và nó không bị phân
hủy đưới tác dụng của men thủy phân proteine , của dung môi hữu cơ và nhiệt độ cao ( thậm chí cao hơn 100°C) . Thời gian ủ bệnh không triệu
193
chứng thay đổi từ vài tháng đến vài năm , khi ấy PrPSc gây bệnh có thể
tích tụ đến một néng độ đủ để gây hư hại mô não .
Sư đột biến gen h
Thời gian ủ bệnh dai của các bệnh vé prions gây cản trở cho việc tinh chiết proteine prions . Prusiner đã cố gắng sử dụng rất nhiều chuột va trong mỗi thí nghiệm , kiên nhẫn chờ đợi khoảng 200 ngày để các triệu
chứng bệnh xuất hiện . Người ta thấy rằng khả năng tinh chiết sẽ nhanh hơn
nếu bệnh scapie (một bệnh tương tự ở cừu) có thể được chuyển sang chuột
hang là loại động vật có thời gian ủ bệnh ngấn một cách đáng lưu ý . Cùng
với các nhà khoa học khác, Prusiner đã cấy gen prions và thấy rằng proteine của prions bình thường là một bộ phận thông thường của tế bào bạch huyết và của nhiều mô khác . Prusiner nhận thấy rằng : prions đặc biệt có nhiều trên tế bao thần kinh của não. Bệnh prions , CJD, GSS là do đột biến trong gen của prions . Bằng chứng là khi đưa các gen đột biến vào
phôi chuột sẽ gây nên bệnh . Những chuột được chuyển gen này trở nên ốm
yếu và bị bệnh giống như scrapie . Năm 1992 , các nhà nghiên cứu về
prions đã ghi nhận được dấu hiệu cuối cùng về vai trò gây bệnh não của
proteine prions khi họ hủy bỏ một cách thành công gen mã hóa prions ở
chuột , tạo ra chuột gọi là chuột “knock out” prions . Những con chuột nay
hoàn toàn chịu được viêm nhiễm khi gặp proteine prions gây bệnh . Điều quan trong là khi đưa gen prions vào con chuột “ knock out" này , một lần
nữa , chúng trở nên dễ bị viêm nhiễm . Điểu khá thú vị là chuột thiếu gen
prions vẫn biểu hiện khỏe mạnh , có thể là do proteine bình thường không
194
phải là proteine thiết yếu . Ở chuột , vai trò của nó trong hệ thân kinh. vẫn
còn là một vấn để bí ẩn .
Những prions gây bệnh khác nhau vé cấu trúc tích tụ ở những
vùng não khác nhau
Sự đột biến chuyên biệt trong gen prions sinh ra cấc proteine prions gây bệnh có cấu trúc khác nhau . Những proteine này tích tụ ở các vùng não khác nhau . Tùy theo vùng não mà trở nên viêm với các triệu chứng
biểu hiện khác nhau , đặc trưng cho các dạng bệnh riêng biệt . Khi tiểu não
bị viêm , khả năng phối hợp các cử động của cơ thể giảm sút . Trí nhớ và sự nhạy bén về tỉnh thần bị ảnh hưởng nếu vỏ não bị viêm . Những prions chuyên biệt của đồi não làm rối loạn giấc ngủ , gây mat ngủ va prions gây
viêm cuống não ảnh hưởng đến cử động của cơ thể .
Những chứng mất trí khác có cơ sở tương tự
Công trình nghiên cứu tiên phong của Prusiner đã mở ra những hiểu
biết mới vé các nhân tố gây ra dạng bệnh tương tự . Ví dụ , bệnh
Alzheimer, do một loại proteine không phải prions gây ra , biểu hiện bởi
những thay đổi bên trong và cuối cùng dẫn đến hủy hoại não .Nghiên cứu
của Prusiner cũng đã xây đựng cơ sở cho việc điều trị các bệnh do prions gây ra , có thể sẽ chế được những loại thuốc chống lại tác hại của proteine
prions .
Cơ chế để kháng nội tai không chống lại prions
Prions nhỏ hơn virus nhiều , phan ứng để kháng không chống lại
prions vì nó hiện diện như một proteine tự nhiên từ khi mới sinh ra . Chúng
không độc nhưng lại trở nên có hại khi bị biến đổi sang một cấu trúc gây
195
bệnh , tương tác với một cấu trúc khác , sau đó gộp lại và phá hủy tế bào
thân kinh . Dưới sự cộng gộp của các prions và cơ chế phânhủy tích tụ của
nó , nền tang của cơ chế vẫn chưa hiểu rõ . Ngược với các tác nhân gây
viêm nhiễm khác , prions là proteine thiếu axit nucleic . Khả năng lây
nhiễm prions thay đổi đáng kể từ loài này sang loài khác và phụ thuộc vào
hàng rào giữa các loài . Hàng rào này phản ánh mối quan hệ về mặc cấu
trúc giữa các prions của các loài khác nhau như thế nào .
lệnh về prions ở người và đông vật
Không tính đến ngoại lệ , tất cả các bệnh vé prions đã biết đều dẫn
đến cái chết . Tuy nhiên , có sự khác nhau lớn về thời kỳ ủ bệnh trước khi biểu hiện triệu chứng và vé mức độ tiến triển nhanh chóng của bệnh .
s% Scrapie : Bệnh prions ở cừu lần đâu tiên được chứng minh bằng
tai liệu ở Iceland trong suốt thếkỷ XVIII. Scrapie lan truyền sang Scotland vào năm 1940.Những bệnh prions tương tự được biết tác
động lên các động vật khác , ví dụ : chén , mèo , hươu , nai
(moose).
s* Bovine Spongiform Ecephalopathy(BSE) : Gần đây , bệnh bò điên
là bệnh prions được biến đến rất nhiều . Ở Anh , BSE lây sang bò
đo ăn thức ăn dư thừa có thịt cừu bị bệnh Srcapie . Lin đầu tiên ,
dich bệnh BSE xuất hiện vào năm 1985 nhưng do thời kỳ ủ bệnh
đài , đến năm 1992 , dịch bệnh mới bộc phát . Trong năm này , gần 37.000 động vật bị bệnh .
s* Kuru : Trong đântộc Fore ở New Guinea , Kuru do Carleton
Gajdused nghiên cứu (ông nhân được giải Nobel Y học - Sinh lý
196
học năm 1976). Kuru được lây truyền do tập tục ăn thịt đồng loại
qua một “virus chan” không định dang được . Hiện nay , tác nhân gây viêm đã được xác định là một prion . Thời gian bệnh kéo dài
từ 3 - 15 tháng kể từ lúc có những triệu chứng đầu tiên đến lúc
chết .
4 Gertsmann — Strayssler - Scheinker (GSS) là chứng mất trí di
truyền gây ra từ một đột biến trong gen mã hóa cho proteine
prions ở người . Gần 50 gia đình với đột biến GSS đã được nhận dạng . Thời gian bệnh kéo dài 2 -6 năm kể từ lúc có những dấu
hiệu bệnh dau tiên đến lúc chết .
4 Faral Familial Insomnia(FFD : do một đột biến khác trong gen mã
hóa proteine prions ở người. 9 gia đình đã được phát hiện có
mang đột biến FFI . Thời gian bệnh từ khi xuất hiện những triệu
chứng đầu tiền cho đến lúc chết là gần một nim.
% Creutzfeldt - Jacob Disease (CJD) tác động lên một phan triệu dân số. 85 - 90 % trường hợp bệnh CJD xuất hiện một cách ngẫu nhiên .10 - 15% trường hợp bệnh gây ra do đột biến gen mã háo
Prion . Một số ít trường hợp CJD là hậu quả của viêm nhiễm được
lây truyền qua hormone tăng trưởng do tuyến yên của các cá thé
bị viêm nhiễm sản xuất ra , hay qua các mẫu cấy mang não .
Khoảng 100 gia đình được phát hiện mang đột biến CJD . Thời
gian bệnh từ lúc biểu hiện những triệu chứng ban đầu đến lúc
chết là gần một nam.
197
‹* Một biến đổi mới của CID : Có thể được phát sinh qua sự lây
truyền BSE . Từ năm 1995 , khoảng 20 bệnh nhân đã được nhân
dạng có triệu chứng giống bệnh CJD ; khủng hoẳng tâm lý , co cơ
vô ý thức , đi bộ khó khăn .