CHƯƠNG 2. ĐỘT BIẾN GEN MÃ HÓA CYP2D6
2.3. HẬU QUẢ LÂM SÀNG CỦA TƯƠNG TÁC KIỂU GEN – KIỂU HÌNH CỦA CYP2D6
Gen CYP2D6 là gen có tính đa hình cao giữa các quần thể người, dẫn đến sự đa dạng về kiểu hình tương ứng. Đối với các gen mã hóa CYP, các trường hợp đa hình về kiểu gen có thể dẫn tới 4 loại kiểu hình tương ứng:
Kiểu gen bình thường tương đương với kiểu hình enzym chuyển hóa nhanh (extensive metabolism – EM)
Kiểu gen đột biến dẫn tới kiểu hình chuyển hóa siêu nhanh (ultra metabolism – UM)
Kiểu gen đột biến dẫn tới kiểu hình chuyển hóa chậm (intermediate metabolism – IM)
Kiểu gen đột biến dẫn tới kiểu hình chuyển hóa rất chậm hoặc không chuyển hóa (poor metabolism– PM)
Các trường hợp thay đổi về kiểu hình enzym chuyển hóa thuốc này có thể dẫn đến những khác biệt đáng kể về đáp ứng điều trị, bao gồm những sự thay đổi về hiệu quả điều trị và tác dụng không mong muốn của thuốc. Hình 14 miêu tả sự phân loại kiểu hình dựa trên kiểu gen và hậu quả lâm sàng của nó trên chuyển hóa thuốc.
Bất hoạt Thất bại tác dụng nhạy cảm ADR Điều trị mong muốn ADR
Hoạt hóa nhạy cảm tác dụng giảm thất bại ADR mong muốn tác dụng điều trị
Hình 14. Phân loại kiểu hình dựa trên kiểu gen và hậu quả lâm sàng dựa vào kiểu xúc tác bởi hiện tượng đa hình enzym [109]
(Đột biến mất chức năng:màu đen; giảm chức năng:màu xám;còn nguyên hoạt tính: màu trắng; đường đứt nét: xóa toàn bộ gen; màu đỏ:phân tử thuốc có hoạt
tính; màu xanh: phân tử thuốc bất hoạt; UM: chuyển hóa siêu nhanh, EM: chuyển hóa nhanh, IM: chuyển hóa chậm, PM: chuyển hóa rất chậm hoặc không chuyển
hóa).
Bảng 2.1. Ảnh hưởng của đa hình di truyền CYP2D6 lên một số thuốc điều trị [140].
Số thứ tự
Thuốc Nhóm
thuốc
Chênh lệch về nồng độ / AUC (giữa PM
và EM)
Đáp ứng/độc
tính
1 Atomoxetin
Thuốc điều trị hội chứng tăng
động
8 lần
Nhiều tác dụng phụ ở
kiểu hình PM
2 Codein Opioid
Liều đơn và liều lặp lại:Không có sự khác biệt về nồng độ; nồng độ rất thấp
hoặc không phát hiện được ở kiểu
hình PM
Giảm tác dụng giảm đau, ít gây phụ thuộc
thuốc
3 Chlorpromazin Thuốc an thần
Liều đơn:không có sự tăng đáng kể
Chưa xác nhận
4 Flecainid
Thuốc chống loạn
nhịp
Liều đơn: 1.7, 2.4, 3.6 lần đối với lần lượt hỗn hợp, đồng
phân S và R; Liều lặp lại không khác
biệt
Không có sự khác biệt ở thời
gian kéo dài sóng QRS, nhiều
tác dụng phụ ở kiểu
hình PM
4 Doxepin Trầm cảm
ba vòng
Liều đơn: 2.9 lần cao hơn ở các chất chuyển hóa có hoạt tính ở kiểu hình PM
Ít bằng chứng về
tác dụng phụ
6 Imipramin Trầm cảm ba vòng
Liều đơn: 9.1 lần đối với desipramin; liều
lặp lại: 2.2, 6.8, 4.8 lần đối với iminpramin, desipramin và cả hai
Hạ huyết áp
7 Metoprolol Chẹn Beta Liều đơn: 4 tới 8 lần(PM)
Chưa có nhiều bằng
chứng về các tác dụng phụ
8 Mexiletin Chống
loạn nhịp
Liều đơn: 2.0 đến
2.3 lần Chưa rõ
9 Mianserin Chống
trầm cảm
Liều đơn: 1.8 và 1.5 lần đối với lần lượt
mianserin và desmethylmianserin
Hơi tăng đáp ứng
10 Paroxetin SSRI Liều đơn: 7.1 lần
Rối loạn tình dục nhiều hơn ở kiểu hình
EM 11 Perhexilin Chống đau
thắt ngực Liều đơn: 6 lần Nhiều tác dụng nguy
hiểm ở PM
12 Perphenazin An thần Liều đơn: 4.1 lần ; liều lặp lại : 2 lần
Tăng phản ứng có hại ở kiểu hình
PM
13 Tamoxifen Điều trị ung thư
Mức endoxifen và 4- OH-tamoxifen trong máu thấp hơn ở kiểu
hình PM
Tỷ lệ tái phát ung thư vú cao ở kiểu hình
PM
14 Tolterodin
Đối kháng thụ thể muscarinic
Liều lặp lại: 10 lần ở kiểu hình PM
Các tác dụng đối
kháng muscarinic
không đổi
15 Tropisetron Chống nôn Liều đơn: 6.8 lần
Giảm tác dụng chống
nôn
Người ta ước tính rằng CYP2D6 chuyển hóa từ 20 đến 25% các thuốc thường dùng [47, 120]. Những bệnh nhân đa bội hóa gen CYP2D6 thường có kiểu hình chuyển hóa nhanh (UM) và do đó họ sẽ không đạt được nồng độ thuốc điều trị nếu chỉ sử dụng liều thông thường. Mặt khác những bệnh nhân thiếu hụt chức năng enzym CYP2D6 là những người có kiểu hình chuyển hóa chậm (PM). Khi xác định được kiểu gen CYP2D6 sẽ giúp dự đoán được độ thanh thải của các thuốc chống trầm cảm như là desipramin, fluvoxamin, mexiletin, mianserin, nortriptylin và paroxetin, hay thuốc an thần như perphenazin và paroxetin, hoặc là thuốc đối kháng receptor muscarin như tolterodin [57].Người ta đã thống kê trên hơn 100 bệnh nhân tâm thần, chi phí điều trị cho những bệnh nhân có kiểu hình PM hoặc UM sẽ tốn
hơn các bệnh nhân thông thường từ 4000 đến 6000 đô la [12]. Thời gian điều trị cho bệnh nhân nhóm PM là lâu nhất. Mặt khác trong các bệnh nhân không đáp ứng điều trị thì có một lượng lớn các bệnh nhân có kiểu hình UM. Người ta ước tính rằng số lượng người châu Âu đa bộ hóa gen CYP2D6 có thể là 40 đến 60 triệu người. Điều này lí giải vì sao thiếu đáp ứng điều trị lại thường xuyên xảy ra với các bênh nhân trầm cảm người da trắng [46]. Vai trò chuyển hóa sinh học của CYP2D6 đối với các thuốc chống đau thắt ngực cũng được lưu ý. Sự gắn một nhóm OH (monohydroxylation) vào perhexilin được xúc tác chủ yếu bởi các isoenzym và người có kiểu hình PM sẽ chuyển hóa yếu hơn EM gần 100 lần. Kết quả là tần số xảy ra các triệu chứng phụ của perhexilin ở bệnh nhân có kiểu hình PM gấp 5 lần những bệnh nhân EM [7, 113].
Đối với một số thuốc hiện nay như tamoxifen việc cá thể hóa điều trị đang được thực hiện chặt chẽ. Bệnh nhân trước tiên được làm xét nghiệm chẩn đoán kiểu gen CYP2D6 sau đó dự đoán kiểu hình chuyển hóa thuốc. Việc cung cấp liều dùng thuốc được dựa trên kết quả chẩn đoán này. Những bệnh nhân có kiểu hình EM sẽ nhận được mức liều tamoxifen là 20mg/ngày, trong khi đó các bệnh nhân có kiểu hình IM và PM nhận mức liều từ 20 đến 40mg/ngày [126].