CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.2. Đánh giá sinh khả dụng và các thông số dược động học
3.2.4. Khảo sát một vài thông số dược động học
Sử dụng phần mềm Phoenix Winolin 6.3, lựa chọn phương pháp không dựa trên mô hình ngăn và số liệu trung bình tính toán được qua 3 lần thử, khảo sát một vài thông số dược dộng học như đã trình bày ở mục 2.3.5.4. Kết quả thu được trình bày ở bảng 3.12.
Bảng 3.12. Các thông số dược động học tính toán nhờ phần mềm Phoenix
Thông số Đơn vị NTN Dung dịch
λz 1/phút 0,023 0,019
Cmax ng/mL 1775 1696
tmax phút 120 10
AUC0-180 phút*ng/mL 215025 176060
AUC0-∞ phút*ng/mL 233328,73 194528,45
MRT phút 93,81 90,28
Nhận xét:
• Diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian của nhũ tương nano AUC0 – 180 và AUC0-∞ cao gấp lần lượt là 1,22 lần và 1,20 lần so với của dạng dung dịch. Như vậy lượng thuốc vào được tiền phòng ở dạng còn hoạt tính của NTN là nhiều hơn so với dung dịch.
• tmax của NTN dài hơn so với dung dịch nên tốc độ hấp thu của NTN chậm hơn.
• Cmax của hai dạng bào chế xấp xỉ nhau. Cmax của NTN chỉ gấp 1,05 lần so với dung dịch nên có thể coi cường độ thâm nhập là tương đương.
• Thời gian lưu trung bình MRT của hai dạng bào chế gần tương tự nhau, NTN cao hơn khoảng 3,5 phút so với dạng dung dịch.
• Các kết quả trên chỉ mang tính tham khảo bởi số liệu thu thập mới là trung bình của 3 lô nên dao động cá thể còn lớn. Tuy nhiên, với công thức chưa phải là tối ưu nhất, sơ bộ cũng cho thấy, dạng bào chế NTN đã bước đầu đạt mục tiêu là thấm tốt hơn và duy trì tác dụng kéo dài so với dạng dung dịch.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
A. KẾT LUẬN
Sau thời gian thực hiện đề tài “Xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng diclofenac trong dịch tiền phòng mắt thỏ và bước đầu đánh giá sinh khả dụng của nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac” chúng tôi rút ra kết luận sau:
1. Xây dựng và thẩm định được phương pháp định lượng diclofenac trong dịch tiền phòng bằng phương pháp sắc kí lỏng hiệu năng cao kết hợp thêm chuẩn:
Giới hạn định lượng dưới: LLOQ khoảng 500 ng/mL.
Khoảng tuyến tính: từ khoảng 500 đến 8200 ng/mL.
Tính đặc hiệu, độ đúng, độ chính xác đạt tiêu chuẩn của FDA [18].
2. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng trên mắt thỏ
Trên các thử nghiệm in vivo, bước đầu cho thấy các kết quả sau:
Dạng NTN có nồng độ diclofenac trong dịch tiền phòng cao hơn so với dạng dung dịch ở đa số các thời điểm lấy mẫu.
NTN có mức độ giải phóng in vivo gấp khoảng gần 1,34 lần so với dạng dung dịch.
Kết quả trung bình của ba lần thử, diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian AUC0 – 180 và AUC0-∞ của NTN cao gấp lần lượt là 1,22 lần và 1,20 lần so với của dạng dung dịch. Giá trị tmax của NTN lớn hơn, Cmax và thời gian lưu trung bình (MRT) của hai dạng xấp xỉ tương tự.
B. KIẾN NGHỊ
1. Tiếp tục nghiên cứu, hoàn thiện quy trình đánh giá sinh khả dụng in vivo. Triển khai xây dựng tương quan in vivo – in vitro.
2. Cải tiến công thức nhũ tương nano, phối hợp thêm các chất diện hoạt, chất tăng thấm, chất kết dính sinh học … để tăng cường khả năng thấm của dược chất qua giác mạc.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn Bào Chế (2006), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc - Tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr.180 - 271.
2. Bộ môn Bào Chế (2012), Thực tập bào chế, Trường Đại học Dược Hà nội, tr. 44 - 45.
3. Bộ môn Dược lâm sàng (2011), Dược động học – Những kiến thức cơ bản, Nhà xuất bản Y học, tr.36 - 43.
4. Bộ Môn Hóa Dược (2007), Hóa Dược - Tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr.110 - 111.
5. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, tr.222 - 225, PL -221.
6. Bộ Y Tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr.428-431.
7. Vũ Ngọc Mai (2011), Nghiên cứu bào chế nhũ tương nano nhỏ mắt chứa diclofenac, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
8. Nguyễn Thị Phượng (2012), Nghiên cứu bào chế nhũ tương nhỏ mắt diclofenac, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường đại học Dược Hà nội, Hà nội.
9. Nguyễn Thị Thúy (2013), Nghiên cứu bào chế nhũ tương nhỏ mắt diclofenac, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường đại học Dược Hà nội, Hà nội.
10.Nguyễn Hồng Vân (2012), Nghiên cứu bào chế và đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng nhũ tương nano nhỏ mắt diclofenac, Luận văn Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
11. Ahuja M., Sharma SK., Majumdar DK. (2007), “In vitro corneal permeation of diclofenac from oil drops”, Yakugaku Zasshi, 127(10), pp.1739-1745.
12.Aldana I., Fos D., Gonzalez Peủas E., Gazzaniga A., Gianesello V., Ceppi Monti N., Figini PG., Zato MA, Bruseghini L, Esteras A. (1992), “Ocular pharmacokinetics of thiamphenicol in rabbits”, Arzneimittelforschung, 42(10), pp.1236-1239.
13.Badawi AA., El-Laithy HM., El Qidra RK., El Mofty H., El dally M. (2008),
“Chitosan Based Nanocarriers for Indomethacin Ocular Delivery”, Arch. Pharm.
Res., 31(8), pp.1040-1049.
14.Boroujerdi M. (1995), Pharmacokinetics – Principle and applications, Medical Publishing Division, pp.331-342.
15.Dermican S., Sayin F., Ebasci N., Kir S., Kocaoglan H. (2005), “Determination of Diclofenac in Subretinal and Aqueous Humor Fluids by HPLC with Electrochemical Detector”, J.Pharm.Sci., 30, pp.33-39.
16.Ettl A., Hofmann U., Daxer A., Dietrich H., Schmid E., Eichelbaum M. (1998),
“Ocular pharmacokinetics of verapamil in rabbits”, Naunyn Schmiedebergs Arch.
Pharmacol., 357(3), pp.331-335.
17.Fernandez P., Andre V., Rieger J., et al. (2004), “Nano-emulsion formation by emulsion phase inversion”, Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, 251(1-3), pp.53-58.
18.Food and Drug Administration (2001), Guidance for industry: bioanalytical method validation.
19.Gillespie WR. (1991), “Noncompartmental Versus Compartmental Modelling in Clinical Pharmacokinetics”, Clin. Pharmacokinet., 20(4), pp.253-262.
20. Jones D. (2008), Pharmaceutics – Dosage form and design, Pharmaceutical Press, pp.135-150.
21.Kuhlmann O., Krauss GJ. (1997), “Crocheted ETFE-reactor for on-line post-column photoderivatization of diclofenac in high-performance liquid chromatography”, J.
Pharm. Biomed Anal, 16(4), pp.553-559.
22.Kuhlmann O., Stoldt G., Struck HG., Krauss GJ. (1998), “Simultaneous determination of diclofenac and oxybuprocaine in human aqueous humor with HPLC and electrochemical detection”, J. Pharm. Biomed Anal, 17(8), pp.1351- 1356.
23.Li X., Nie S., Kong J., et al. (2008), “A controlled-release ocular delivery system for ibuprofen based on nanostructured lipid carriers”, International Journal of Pharmaceutics, 363(1-2), pp.177-182.
24. Llinàs A., Burley J. C., Box K. J., et al. (2007), “Diclofenac solubility: Independent determination of the intrinsic solubility of three crystal forms”, Journal of medicinal chemistry, 50(5), pp.979-983.
25. Macha S., Mitra A. K., Hughes P. M., editors (2003), Ophthalamic drug delivery systems, Marcel Dekker, pp.58-169.
26.Mayers M., Rush D., Madu A., Motyl M., Miller MH. (1991), “Pharmacokinetics of amikacin and chloramphenicol in the aqueous humor of rabbits”, Antimicrob. Agents Chemother, 35(9), pp.1791-1798.
27.Merck C. I. (2001), The Merck index 13th, pp.542.
28.Mitra A.K. (2003), Ophthalmic Drug Delivery Systems 2nd – revised and expanded, Marcel Dekker, pp.135-169.
29.Nagariya1 K., Sharma1 P. K., Sarangdevot Y.S. (2013), “Nanoemulsion: Safe, Stable and Effective Formulation System for Ophthalmology”, American journal of pharmtech research, 3(3), pp.252-264.
30. Oh C., Saville BA., Cheng YL., Rootman DS. (1995), “A compartmental model for ocular pharmacokinetics of cyclosporine in rabbits”, Pharm. Res., 12(3), pp.433- 437.
31.Proost H. (1987), Critical evaluation of the determination of bioavailability by numerical deconvolution, Drukkekij van Denderen B. V., Groningen, pp.1-46.