Targe t 0rient e d Drug Delivery Syst e mTDD 2.1. Đại cươn g
2.1.1. Khái niệ m
Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu là hệ thống được kiểm soát sao cho phần lớn tác nhân trị liệu được phân phối một cách chọn lọc đến đích tác động, hạn chế đến mức tối thiểu sự phân phối đến các cơ quan khác gây tác dụng không mong muốn.
Hệ thống TDD có thể phóng thích dược chất tức thời hoặc phóng thích kéo dài, được xem là hệ thống phóng thích có kiểm soát theo vị trí tác động.
2.1.2. Cơ sở khoa học, thực tiễn của yêu cầu đưa chọn lọc thuốc đến mục tiêu
Trong sử dụng thuốc để tạo được tác dụng trị liệu dược chất phải đến được nơi tác động với nồng độ đạt trong khoảng nồng độ trị liệu và duy trì được nồng
độ này trong suốt liệu trình. Yêu cầu này thường khó đạt vì:
-Đa số dược chất đều thiếu tính phân bố chọn lọc đến mục tiêu trị liệu; ngược lại, thường được phân bố rộng khắp cơ thể, nghĩa là vừa đến đích tác động tạo hiệu quả trị liệu vừa đến các cơ quan, các mô, các bộ phận khác tạo phản ứng không mong muốn, hiệu ứng phụ và độc tính. Đặc trưng này thể hiện ở tương quan giữa hiệu quả trị liệu và độc tính của thuốc. Ví dụ độc tính của thuốc điều trị ung thư
Dược chất trong các dạng thông thường khi được phóng thích và vận chuyển trong cơ thể có thể bị phân hủy, bị chuyển hoá bởi các yếu tố sinh học (pH, enzym…) bị ly trích bởi các cơ quan (gan, phổi…) làm giảm tỉ lệ thuốc nguyên vẹn đến được nơi tác động do đó làm giảm hiệu quả điều trị.
Có những cơ quan hoặc các trường hợp bệnh lý thuốc khó đến được khi sử dụng đường toàn thân như khi điều trị viêm khớp, bệnh ở hệ thần kinh não tủy, một số bệnh nhiễm, ký sinh trùng…
Như vậy, mục đích bào chế hệ thống đưa thuốc đến mục tiêu là nhằm đưa thuốc một cách có chọn lọc tới nơi tác động dược lý trong điều kiện và cách thức sao cho có thể đạt được hiệu quả trị liệu tối đa, ngăn ngừa sự phân hủy, sự bất hoạt của thuốc trong quá trình vận chuyển đến nơi tác động và hạn chế các phản ứng phụ do sự phân bố rộng khi dùng thuoác.
2.1.3. Sự phân cấp đưa thuốc đến mục tiêu.
Có thể phân cấp việc đưa thuốc đến mục tiêu thành 3 bậc:
Bậc I: Là sự đưa thuốc trực tiếp đến mô hoặc cơ quan riêng biệt, ví dụ: tiêm trực tiếp vào khớp, tiêm vào tủy sống, tiêm vào cơ tim…
Bậc II: Là sự đưa thuốc đến các loại tế bào đích trong 1 mô hoặc cơ quan. Ví dụ: đưa thuốc đến tế bào ung bướu trong khối tế bào hoặc cơ quan bình thường.
Bậc III: là sự chuyển giao tới đích là các ngăn riêng biệt trong tế bào. Ví dụ đưa thuốc đến lysosome trong tế bào.
2.2. Phươ n g thức và các hệ thố n g đưa thuo á c đế n muùc tieõu.
Ngoài cách đưa trực tiếp thuốc đến các ngăn riêng biệt của cơ thể bằng cách can thiệp, có thể dùng đường
tuần hoàn đưa thuốc đến đích với các giải pháp kỹ thuật bào chế sau:
Dùng hệ thống tiền dược: Sử dụng các dẫn chất không có hoạt tính sinh học có khả năng biến đổi trở lại thành chất gốc có hoạt tính tại đích tác động, đây chính các tiền dược hoặc tiền dược kép.
Dùng hệ thống mang hay chuyên chở dược chất: Sử dụng các hệ thống hoặc các chất trơ có khả năng mang dược chất đến mục tiêu chuyên biệt, phóng thích dược chất và tạo tác động tại nơi chuyên biệt này.
Các hệ thống tiền dược
Điều kiện cần để hệ thống tiền dược đạt yêu cầu một hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu:
Tiền dược được vận chuyển dễ dàng đến cơ quan đích và được tiếp nhận nhanh chóng vào nơi này.
Tại mô đích, tiền dược được chuyển thành dạng dược chất ban đầu nhờ các tác nhân phù hợp (pH, men…).
Dược chất có hoạt tính được duy trì tại nơi tác động trong một thời gian đủ dài để tạo ra hiệu quả điều trị (hạn chế đi vào tuần hoàn chung). Nguyên tắc của hệ thống được trình bày trong hình sau.
Các tiền dược kép phải trải qua 2 lần biến đổi để hoàn nguyên trở lại dược chất gốc.
Ngoài ra có thể kết hợp tiền dược với hệ thống chất mang có khả năng đưa tiền dược đến mục tiêu.
Một số dược chất được đưa đến mục tiêu dưới hình thức tiền dược:
L-dopa (L –3,4 dihydroxy phenylalanine) đưa đến não.
Dẫn chất dipivaloyl của epinephrine tới mắt.
γ –GlutamylL-dopa tới thận.
β D-glucoside dexamethasone và dẫn chất prednisolone tới ruột già.
Thiamintetra hydrofuryl disulfit tới tế bào hồng cầu.
Các dẫn chất amino acid của các tác nhân kháng ung thử nhử daunorubicin, acivicin, doxorubicin, phenyledediamine… tới tế bào ung bướu.
Ví dụ: L-dopa là tiền dược của dopamin khi dùng uống thường phân bố khắp cơ thể kể cả não. Sự biến đổi L- dopa thành dopamin trong thể vân (corpus striatum) tạo phản ứng trị liệu và ở các mô ngoại biên gây phản ứng phụ.
Sự chuyển giao trực tiếp dopamin đến não bằng cách dùng hệ thống tiền dược kép được phát triển bởi Bodor và Simpkins. Phương pháp này dựa vào đặc tính dẫn chất với dihydropyridine dễ dàng đi vào não, ỡ đây nó bị oxy hoá thành muối bậc 4 tương ứng.
Chất này khó đi qua hàng rào máu não sẽ duy trì trong não. Ngược lại, muối bậc 4 hình thành ở ngoại biên bị thải trừ nhanh do bài tiết qua thận và mật. Kết quả này làm tích lũy một cách có ý nghĩa nồng độ muối bậc 4 trong não và giảm đáng kể độc tính toàn thể của dopamin.
Sự thủy giải do enzym hoặc hoá học của muối bậc 4 trong não sẽ phóng thích từ từ thuốc trong dịch não tủy cho phép duy trì được nồng độ trị liệu trong một thời gian.
Ph l c 1 ụ ụ