Những công trình nghiên cứu đầu tiên về đáp ứng miễn dịch của cá đối với các mầm bệnh vi khuẩn được tiến hành vào những năm 30 của thế kỷ trước. Vào năm 1936, Nybelin đã công bố nghiên cứu của mình về đáp ứng miễn dịch của cá đối với vi khuẩn Vibrio anguillarum. Đến năm 1939, Pliszka nghiên cứu đáp ứng miễn dịch của cá đối với Pseudomonas punctata. Năm 1940, Smith công bố nghiên cứu của mình về đáp ứng miễn dịch của cá đối với Bacterium salmonicida (Aeromonas salmonicida). Tuy nhiên, những công trình nghiên cứu này chưa thật sự làm sáng tỏ rằng cá có khả năng tạo ra kháng thể chống lại các mầm bệnh (Hugh, 2007). Đến năm 1942, Duff chứng minh một cách rõ ràng rằng cá có thể tạo ra kháng thể chống lại vi khuẩn Bacterium salmonicida. Tuy nhiên kết quả nghiên cứu của Duff không được quan tâm trong những nghiên cứu tiếp theo để nghiên cứu về vaccine phòng bệnh cho cá. Nguyên nhân chính cho việc từ bỏ mối quan tâm đến
11
vaccine cho cá là do sự thành công đầy thuyết phục của các chất kháng sinh thế hệ mới từ sau Thế Chiến Thứ 2. Giai đoạn này được gọi là "thời đại của hóa trị" bởi vì số lượng lớn thuốc kháng sinh có chất sulpha, các loại nitrofuran và thậm chí cả các tác nhân kháng khuẩn có chứa thủy ngân cũng được sử dụng thường xuyên trong nuôi trồng thủy sản. Sau đó, khi mà hiệu quả của các hóa chất này đến lúc hết thời thì các sản phẩm sulpha tăng cường và quinolone được đưa vào sử dụng thay thế.
Bên cạnh đó nhiều loại hóa chất như: Formalin, permanganate kali, xanh malachite, amoninium, chất diệt cỏ “Diquat”, pyridylmercuric acetate, cloramine T được dùng để điều trị ngoài thân. Tuy nhiên, việc hóa trị rất tốn kém nhưng thời gian bảo hộ lại ngắn. Bên cạnh đó việc hóa trị còn gặp một số vướng mắc như: Việc ngăn cấm sử dụng một số kháng sinh trong nuôi trồng thủy sản, yêu cầu sản phẩm thủy sản phải sạch hóa chất trước khi xuất bán, hiệu quả của các kháng sinh giảm do sự đề kháng của các mầm bệnh và sự vô hiệu quả của các kháng sinh đối với các mầm bệnh là virus. Ngoài ra hóa trị trong nuôi trồng thủy sản còn ảnh hưởng đến sức khoẻ của con người và môi trường. Khi việc sử dụng hoá trị không còn phổ biến thì mối quan tâm đến vaccine quay trở lại. Dấu hiệu rõ ràng nhất là từ thập niên 70, khi nghề nuôi cá biển phát triển mạnh, đặc biệt là nền công nghiệp nuôi cá hồi. Cá nuôi thường bị bệnh đỏ miệng do vi khuẩn Vibrio anguillarum và Vibri ordalii gây ra, nên đã kích thích sự phát triển vaccine phòng bệnh. Năm 1976, Wildlife Vaccines, Inc, Colorado là công ty đầu tiên sản xuất vaccine thương mại từ Yersinia ruckeri, V. anguillarum và V. ordalii bằng phương pháp bất hoạt và được cấp phép lưu hành bởi Bộ Nông Nghiệp Hoa Kỳ (United States Department of Agriculture), dùng cho cá hồi vân (Oncorhynchus mykiss) nuôi ở Idaho, Bắc Mỹ. Các loại vaccine này trở nên rất phổ biến với những người nuôi thủy sản thông qua hiệu quả của chúng và được sử dụng bằng cách cho ăn, tiêm, phun và tắm (mặc dù giấy phép lưu hành cho phép sử dụng bằng phương pháp tắm) (Breton, 2009). Đến năm 1981, công ty này sản xuất thêm ba loại vaccine: A. salmonicida, A. salmonicida kết hợp với Y.
ruckeri hoặc A. salmonicida kết hợp với V. anguillarum và V. ordalii để bảo đảm việc kháng khuẩn A. salmonicida hiệu quả (loại vaccine chỉ có A. salmonicida cho
12
thấy kém hiệu quả hơn loại vaccine kết hợp) và đường sử dụng là tiêm (Evelyn, 1996). Đến giữa thập niên 80, khi nghề nuôi cá hồi phát triển mạnh tại NaUy và Scotland đã mở ra một thị trường tiềm năng cho việc tiêu thụ vaccine cũng như thúc đẩy việc nghiên cứu vaccine. Trong giai đoạn này người ta vẫn dùng vaccine dạng ngâm và vaccine tiêm dạng nước. Đầu thập niên 90, vaccine thương mại đầu tiên dạng dầu có chứa chất bổ trợ là nhũ dầu phòng bệnh nhọt (furunculosis) trên cá hồi Đại Tây Dương (Salmo salar) thông qua hình thức tiêm, của công ty Biomed và Pharmaq được phép lưu hành (Midtlyng và ctv, 1996). Đến năm 1998, xuất hiện vaccine dạng dầu phòng nhiều bệnh khác nhau với liều thấp được sử dụng trên cá hồi Đại Tây Dương (Salmo salar) dạng tiêm của công ty Aqua Health và Novartis (Smith và Hiney, 2000). Tuy nhiên, hiệu quả thương mại của các loại vaccine này không cao do những người nuôi không thích loại vaccine dùng để tiêm vì gây stress cho cá, tốn nhiều lao động cho việc tiêm từng con và mối quan tâm đến sức khoẻ cộng đồng do các chất bổ trợ có thể dẫn đến. Đến năm 1998 và 1999, vaccine nhược độc dạng ngâm phòng bệnh nhiễm trùng máu và đường ruột cho cá da trơn của Mỹ (Enteric septicaemia of catfish) của công ty Intervet được thử nghiệm rộng rãi ở Mỹ, và đến mùa xuân năm 2000 thì được bán rộng rãi (Craig và ctv, 2009).
Mặc dù trong giai đoạn này đã có nhiều loại vaccine được thương mại hóa và có rất nhiều nghiên cứu sâu rộng trong lĩnh vực vaccine nhưng hầu hết chỉ tập trung vào các vaccine phòng bệnh do vi khuẩn gây ra, có rất ít những nghiên cứu về vaccine phòng bệnh cho virus và kí sinh trùng. Trong giai đoạn này nghề nuôi cá hồi cũng chịu ảnh hưởng nặng nề từ các dịch bệnh do virus gây ra chẳng hạn như: Bệnh hoại tử tuyến tụy (Infectious Pancreatic Necrosis), bệnh nhiễm trùng máu và xuất huyết (Viral Hemorrhagic Septicemia), bệnh hoại tử cơ quan tạo máu (Infectious Haematopoietic Necrosis), bệnh thiếu máu truyền nhiễm trên cá hồi (Infectious Salmon Anaemia),... Từ đó thúc đẩy cho nhiều nghiên cứu nhằm phát triển vaccine chống lại các bệnh do virus gây ra và chỉ mới dựa trên các virus bất hoạt hoặc giảm độc lực, các loại vaccine này cũng cho thấy một mức độ bảo vệ tương đối trong việc phòng các bệnh do virus gây ra (Lorenzen và Olesen, 1997). Virus được tăng sinh
13
bằng cách nuôi cấy trong các tế bào cá, do đó chi phí sản xuất vaccine dựa trên các virus bất hoạt thường quá cao khó có hiệu quả kinh tế. Trong khi đó vaccine giảm độc lực có nhiều lợi thế hơn, do chúng được cấp thông qua đường ngâm nên giảm đáng kể chi phí, hơn nữa khi vào cơ thể cá chúng sẽ tăng sinh làm tăng hàm lượng kháng nguyên trong cơ thể cá được chủng ngừa nên liều lượng cần thiết để cấp cho cá là nhỏ hơn so với dạng bất hoạt. Tuy nhiên, đôi khi virus giảm độc lực lại gây bệnh cho cá và việc phát tán các virus sống giảm độc lực vào môi trường nước thường không được chấp nhận bởi các chiến lược kiểm soát của thú y và môi trường, khi đó việc nghiên cứu DNA vaccine được chú trọng. Năm 1997, Christie sử dụng một protein tái tổ hợp VP2 (aa 200-350) của virus gây bệnh hoại tử tuyến tụy trên cá hồi được sản xuất thông qua chủng Escherichia coli đột biến, chủng ngừa cho cá hồi Đại Tây Dương và vaccine này đã cho thấy một tác dụng bảo vệ chống lại virus gây bệnh hoại tử tuyến tụy. Đến năm 2005, vaccine DNA đầu tiên của công ty Novartis phòng bệnh hoại tử cơ quan tạo máu do virus gây ra trên cá hồi (Oncorhynchus sp., Oncorhynchus mykiss, Salmo salar) được cấp phép sử dụng cho cá nuôi thương phẩm (Ronald, 2009).