CHƯƠNG 2: ĐIỀU KIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.2. Tổng hợp các dẫn xuất indenoisoquinolin khi thay đổi nhóm thế ở nguyên tử
2.2.1. Tổng hợp các hợp chất lai triazol–indenoisoquinolin (142a-n)
Hòa tan 6-(3-azit-2-hydroxypropyl)indenoisoquinolin 142 (346mg; 1mmol) trong dung môi THF (20ml), DIEA (0,2mmol), sau đó thêm vào hỗn hợp phản ứng CuI (19,1mg; 0,1mmol) và khuấy ở nhiệt độ phòng trong 30 phút. Tiếp theo, thêm các ankin (1,1mmol) tương ứng vào hỗn hợp phản ứng và đun hồi lưu trong 24 giờ.
Kết thúc phản ứng, hỗn hợp sản phẩm được thêm 30ml nước và chiết 3 lần trong dung môi EtOAc (310ml), làm khan bằng Na2SO4. Cất loại dung môi hữu cơ dưới
áp suất thấp thu đƣợc sản phẩm thô. Tinh chế sản phẩm bằng sắc ký cột với hệ dung môi hexan/EtOAc thu đƣợc sản phẩm 142a-n, hiệu suất phản ứng đạt 60-80%.
2.2.1.1. Tổng hợp hợp chất 142a
Hợp chất 142a là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 240 oC. Hiệu suất phản ứng 70%.
IR (KBr) cm-1: 3420, 3226, 2872, 1660, 1601, 1580, 1502, 1340, 1415, 1306, 1264, 1056, 971, 838, 756. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,56 (1H, d, J
= 8,5 Hz); 8,2 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,99 (1H, s); 7,79-7,82 (1H, m); 7,50-7,73 (2H, m); 7,41-7,44 (3H, m); 5,75 (1H, bs, OH); 5,25 (1H, bs, OH); 4,59-4,69 (3H, m);
4,55 (2H, s), 4,40-4,44 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 190,1; 162,8;
157,4; 147,7; 137,1; 134,3; 134,0; 133,4; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,7; 124,1;
122,8; 122,5; 122,2; 107,1; 67,0; 55,0; 53,0; 47,9. HRMS tính toán: C22H19N4O4: 403,1401 [M+H]+; tìm thấy: 403,1402.
2.2.1.2. Tổng hợp hợp chất 142b
Hợp chất 142b là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 206-207 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 60%.
IR (KBr) cm-1: 3316, 3162, 1708, 1655, 1549, 1500, 1425, 1315, 1267, 1097, 1054, 1013, 781, 754, 695, 543. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,59 (1H, d, J = 8,5 Hz); 8,28 (1H, s); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,87 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,51-7,54 (3H, m); 7,39-7,43 (2H, m);
5,70 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH); 5,44 (2H, s); 4,71-4,74 (1H, dd, J = 3,5, 13,5 Hz);
4,63-4,67 (2H, m); 4,47-4,49 (1H, m); 4,41 (1H, m). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 190,1; 164,8; 162,8; 157,4; 141,4; 137,2; 134,3; 134,0; 133,3; 131,9 (3xC);
131,1 (2xC); 130,9; 128,5; 128,0; 127,5; 127,0; 126,3; 124,6; 122,8; 122,5; 122,2;
107,1; 66,9; 58,1; 53,2; 47,8. HRMS tính toán: C29H22BrN4O5: 585,0768 [M+H]+; tìm thấy: 585,0771 và 587,0749.
2.2.1.3. Tổng hợp hợp chất 142c
Hợp chất 142c là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 224-225 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%.
IR (KBr) cm-1: 3446, 2950, 2857, 1689, 1662, 1607, 1500, 1422, 1265, 1168, 1099, 1052, 1023, 789, 758. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,58 (1H, d, J
= 8,0 Hz); 8,24 (1H, s); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,90 (2H, J = 7,5 Hz); 7,82 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,48-7,54 (3H, m); 7,37-7,42 (2H, m); 7,03 (2H, d, J = 7,5 Hz); 5,70 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH); 5,39 (2H, s); 4,70-4,74 (1H, dd, J = 4,0, 14,0 Hz); 4,63- 4,67 (2H,;m), 4,41-4,49 (2H, m); 3,82 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz):
190,1; 165,1; 163,2; 162,8; 157,4; 141,8; 137,1; 134,3; 134,0; 133,3; 131,9; 131,3 (2xC); 130,9; 128,0; 127,0; 126,1; 124,6; 122,8; 122,5; 122,2; 121,5; 114,0 (2xC);
107,1; 66,9; 57,5; 55,5; 53,1; 47,8. HRMS tính toán: C30H25N4O6: 537,1769 [M+H]+; tìm thấy: 537,1769.
2.2.1.4. Tổng hợp hợp chất 142d
Hợp chất 142d là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 213-214 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 46%
IR (KBr) cm-1: 3315, 3161, 2922, 1708, 1655, 1595, 1501, 1424, 1269, 1090, 1016, 756, 696. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,58 (1H, d, J = 8,0 Hz);
8,27 (1H, s); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,95 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,85 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,58 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,50 -7,54 (3H, m); 7,39-7,42 (2H, m); 5,70 (1H, d, J
= 5,5 Hz, OH); 5,44 (2H, s); 4,71-4,75 (1H, dd, J = 4,0, 14,0 Hz); 4,63-4,67 (2H, m); 4,41-4,49 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 164,6; 162,8;
157,4; 141,4; 138,4; 137,1; 134,3; 134,0; 133,3; 131,9; 131,0 (2xC); 130,9; 128,9 (2xC); 128,2; 128,0; 127,0; 126,3; 124,6; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1; 67,0; 58,1;
53,2; 47,8. HRMS tính toán: C29H22ClN4O5: 541,1273 [M+H]+; tìm thấy: 541,1275.
2.2.1.5. Tổng hợp hợp chất 142e
Hợp chất 142e là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 160-161 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%
IR (KBr) cm-1: 3356, 3215, 2925, 1654, 1610, 1549, 1501, 1424, 1315, 1266, 1074, 872, 755, 692. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,57 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,39 (1H, s); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,80 (1H, td, J = 1,0, 8,0 Hz); 7,49-7,53 (2H, m); 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,30 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,13-7,14 (1H, m); 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz); 6,97-7,01 (1H, m); 6,58 (1H, dd, J = 1,5, 7,5 Hz); 6,53 (1H, dd, J = 1,5, 8,0 Hz); 5,74 (1H, d, J = 5,0 Hz); 4,72 (1H, dd, J = 1,5, 8,5 Hz); 4,64-4,68 (2H, m); 4,44-4,48 (2H, m). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 162,8; 157,4;
149,0; 146,8; 137,2; 134,3; 134,0; 133,2; 131,9; 131,2; 130,9; 129,4; 129,1; 128,0;
127,0; 124,7; 122,8; 122,5; 122,3; 121,9; 119,1; 116,5; 107,1; 66,9; 53,3; 47,9.
HRMS tính toán: C27H22N5O3: 464,1717 [M+H]+; tìm thấy: 464,1719.
2.2.1.6. Tổng hợp hợp chất 142f
Hợp chất 142f là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 178-180 oC.
hiệu suất phản ứng đạt 70%.
IR (KBr) cm-1: 3320, 2925, 2830, 1664, 1602, 1559, 1503, 1414, 1317, 1265, 1066, 755, 699. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 10,33 (1H, s, NH); 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,51 (1H, s); 8,24 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,83 (1H, t, J = 8,0 Hz);
7,66-7,69 (3H, m); 7,51-7,55 (3H, m); 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,40 (1H, t, J = 8,0 Hz); 7,28-7,34 (3H, m); 7,06 (1H, d, J = 8,0 Hz); 5,74 (1H, d, J = 5,0 Hz); 4,72- 4,75 (1H, dd, J = 4,0, 15,0 Hz); 4,63-4,69 (2H, m); 4,47-4,50 (2H, m); 2,3 (3H, s).
13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 162,8; 157,4; 149,0; 146,8; 143,3; 138,4;
137,2; 136,6; 134,3; 134,0; 133,2; 131,9; 131,6; 130,9; 129,7 (2xC); 129,3; 128,0;
127,0; 126,7; 124,7; 122,9; 122,8; 122,5; 122,3; 120,9; 119,1; 116,3; 107,1; 66,9;
53,3; 47,8; 20,9. HRMS tính toán: C34H28N5O5S: 618,1806 [M+H]+; tìm thấy:
618,1808.
2.2.1.7. Tổng hợp hợp chất 142g
Hợp chất 142g là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 170-171 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%.
IR (KBr) cm-1: 3320, 3135, 3046, 2926, 2840, 1716, 1690, 1664, 1499, 1417, 1312, 1108, 1097, 754. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,25 (2H, m); 8,2 (1H, s); 8,06 (1H, d, J = 7,5 Hz); 7,82 (1H, t, J = 7,5 Hz);
7,51-7,56 (2H, m); 7,46 (1H, t, J = 7,5 Hz); 5,10 (1H, d, J = 5,0 Hz); 4,94 (1H, t, J
= 6,0 Hz); 4,50-4,61 (2H, m); 4,13 (1H, t, J = 5,0 Hz); 3,99-4,03 (2H, m); 3,8 (1H, m). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 162,6; 157,2; 143,1; 137,1; 134,3;
134,1; 133,4; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 125,5; 124,6; 122,8; 122,5; 122,1; 107,1;
67,2; 53,2; 47,8; 41,8. HRMS tính toán: C22H20N5O3: 402,1561 [M+H]+; tìm thấy:
402,1565.
2.2.1.8. Tổng hợp hợp chất 142h
Hợp chất 142h là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 188-190 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 78%
IR (KBr) cm-1: 3145, 3060, 2925, 2850, 1726, 1695, 1666, 1503, 1427, 1315, 1148, 1072, 811, 754. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,59 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,06-8,08 (1H, t, J = 6,0 Hz); 7,89 (1H, s); 7,81-7,84 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz); 7,52-7,55 (3H, t, J = 7,5 Hz); 7,44-7,47 (2H, m); 7,36 (2H, d, J = 8,0 Hz); 5,67 (1H, d, J = 5,5 Hz); 4,59-4,65 (2H, td, J = 4,0, 10,0 Hz); 4,54-4,58 (1H, dd, J = 5,5, 14,0 Hz); 4,41-4,46 (1H, m); 4,32-4,37 (1H, m); 4,04 (2H, d, J = 6,0 Hz); 2,36 (3H, s). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz):
190,1; 162,2; 157,4; 143,3; 142,6; 137,4; 137,1; 134,3; 134,0; 133,4; 131,9; 130,9;
129,5 (3xC); 128,0; 127,0; 126,5 (3xC); 124,6; 124,4; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1;
67,0; 53,0; 47,8; 38,0; 20,9. HRMS tính toán: C29H26N5O5S: 556,1649 [M+H]+; tìm thấy: 556,1657.
2.2.1.9. Tổng hợp hợp chất 142i
Hợp chất 142i là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 177-178 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 80%.
IR (KBr) cm-1: 3444, 3338, 3059, 2960, 2926, 2870, 1701, 1662, 1649, 1610, 1575, 1548, 1423, 1315, 1193, 1062, 966, 796, 754, 694. 1H-NMR (DMSO- d6, 500 MHz): 8,57 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,37 (1H, t, J = 5,5 Hz); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,93 (1H, s); 7,81 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,48-7,53 (3H, m); 7,42-7,46 (2H, m); 5,68 (1H, bs, OH); 4,63-4,68 (2H, m); 4,58 (1H, dd, J = 6,0, 14,0 Hz); 4,41- 4,46 (1H, m); 4,37-4,39 (1H, m); 4,31 (2H, d, J = 5,5 Hz); 1,83 (3H, s). 13C-NMR (DMSO; 125 MHz): 190,1; 169,1; 162,8; 157,4; 144,8; 137,1; 134,3; 134,0; 133,3;
131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,6; 124,0; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1; 67,0; 53,0;
47,9; 34,1; 22,4. HRMS tính toán: C24H22N5O4: 444,1666 [M+H]+; tìm thấy:
444,1669.
2.2.1.10. Tổng hợp hợp chất 142j
Hợp chất 142j là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 176-177 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 70%
IR (KBr) cm-1: 3404, 3288, 3046, 2929, 2870, 1701, 1661, 1640, 1600, 1585, 1423, 1317, 1193, 1052, 796, 754, 697. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz):
8,57 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,26 (1H, t, J = 6,0 Hz); 8,20 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,89 (1H, s); 7,80 (1H, t, J = 6,0 Hz); 7,51-7,53 (3H, m); 7,42-7,45 (2H, m); 5,66 (1H, d, J = 5,5 Hz, OH); 4,57-4,69 (3H, m), 4,42-4,46 (1H, m); 4,35-4,38 (1H, m), 4,32 (2H, d, J = 5,5 Hz); 2,35-2,41 (1H, m); 1,00 (6H, d, J = 1,5 Hz). 13C-NMR (DMSO-d6, 125 MHz): 191,1; 169,1 (2xC); 162,8; 157,4; 144,8; 137,1; 134,3;
134,0; 133,3; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 124,6; 124,0; 122,8; 122,5; 122,2; 107,1;
67,0; 53,0; 47,9; 34,1; 22,4 (2xC). HRMS tính toán: C26H26N5O4: 472,1979 [M+H]+; tìm thấy: 472,1974.
2.2.1.11. Tổng hợp hợp chất 142k
Hợp chất 142k là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 186-187 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 50%
IR (KBr) cm-1: 3145, 2925, 2860, 1726, 1695, 1503, 1427, 1315, 1148, 1072, 811, 754, 697, 540. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 9,17 (1H, t, J = 5,5, NH); 8,59 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,01 (1H, s); 7,81-7,84 (3H, m); 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz); 7,49-7,54 (3H, m); 7,41-7,43 (2H, m); 5,69 (1H, d, J = 5,5 Hz); 4,67 (2H, td, J = 4,0, 14,0 Hz); 4,60 (1H, dd, J = 6,5, 13,5 Hz); 4,54 (2H, d, J = 5,5Hz); 4,43-4,48 (1H, m); 4,35-4,41 (1H, m). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 165,2; 162,8; 157,4; 144,7; 137,1; 134,3; 134,0; 133,3; 133,1; 131,9 (2xC); 131,3; 130,9; 129,4; 128,0 (2xC); 127,0; 125,0; 124,6; 124,3; 122,8; 122,5;
122,2; 107,0; 67,0; 59,7; 53,0; 47,9. HRMS tính toán: C29H23N5O4: 584,0928;
586.0913 [M+H]+; tìm thấy: 584,0932; 586,0910.
2.2.1.12. Tổng hợp hợp chất 142l
Hợp chất 142l là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 180-181 oC.
hiệu suất phản ứng đạt 60%.
IR (KBr) cm-1: 3444, 3059, 2964, 2872, 1701, 1653, 1610, 1548, 1500, 1423, 1315, 1060, 796, 756, 696, 526. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,59 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,22 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,21 (1H, s); 7,81-7,84 (1H, td, J = 1,5, 8,5 Hz); 7,52-7,55 (3H, m); 7,45-7,47 (2H, m); 5,71 (1H, d, J = 5,0 Hz); 4,78 (2H, s);
4,68 (2H, td, J = 4,0, 13,5 Hz); 4,60-4,64 (1H, dd; J = 7,0, 14,5 Hz); 4,44-4,49 (1H, m); 4,37-4,40 (1H, m). 13C-NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 162,8; 157,3;
143,2; 137,1; 134,3; 134,0; 133,4; 131,9; 130,9; 128,0; 127,0; 125,5; 124,6; 122,8;
122,5; 122,2; 107,1; 67,0; 53,2; 47,9; 23,4. HRMS tính toán: C22H18BrN4O3: 465,0557; 467.0542 [M+H]+; tìm thấy: 465,0554; 467,0533.
2.2.1.13. Tổng hợp hợp chất 142m
Hợp chất 142m là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 195-196 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 71%.
IR (KBr) cm-1 3440, 3060, 2928, 2870, 1723, 1661, 1487, 1425, 1269, 1219, 1037, 790, 750, 693. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,60 (1H, d, J = 8,0 Hz);
8,21 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,82-7,85 (1H, td, J = 1,0, 8,0 Hz); 7,69 (1H, s), 7,52-7,58 (3H, m); 7,41-7,47 (2H, m); 5,82 (1H, bs); 4,69-4,77 (2H, m); 4,66-4,69 (1H, dd, J
= 4,0, 10,0 Hz); 3,52 (2H, s); 3,46 (4H, m); 2,35 (4H, m). 13C-NMR (DMSO-d6;
125 MHz): 190,1; 162,7; 157,4; 143;5; 137,2; 134,4; 134,3; 134,0; 133,8; 133,2;
131,9; 131,0; 128,0; 127,0; 124,7; 122,8; 122,5; 122,3; 107,0; 67,4; 65,85 (2xC);
52,8 (2xC); 51,2; 49,8; 48,0. HRMS tính toán: C26H26N5O4: 472,1979 [M+H]+; tìm thấy: 472,1982.
2.2.1.14. Tổng hợp hợp chất 142n
Hợp chất 142n là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy là 256-257 oC.
Hiệu suất phản ứng đạt 79%
IR (KBr) cm-1: 3292, 3128, 3066, 2958, 2926, 2872, 1705, 1647, 1608, 1573, 1546, 1500, 1421, 1311, 1265, 1195, 1139, 1080, 964, 758, 698. 1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 8,59 (2H, t, J = 8,0 Hz); 8,24 (1H, d, J = 8,0 Hz); 8,20 (1H, s); 8,19 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,94-7,96 (2H, m); 7,88-7,91 (2H, m); 7,84 (1H, d, J = 8,0Hz); 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz); 7,68 (2H, t, J = 7,5 Hz); 7,49-7,56 (4H, m); 7,45 (1H, t, J = 7,5 Hz); 7,38 (1H, m); 5,79 (2H, s); 5,67 (1H, bs, OH); 4,65-4,69 (1H, dd, J = 3,0, 8,0 Hz); 4,57-4,61 (2H, m); 4,42-4,46 (1H, m); 4,32-4,374 (1H, m). 13C- NMR (DMSO-d6; 125 MHz): 190,1; 190,0; 162,8; 162,7; 157,6; 156,5; 146,4;
142,1; 137,1; 136,5; 134,8; 134,3; 134,0; 133,7; 133,3; 131,9; 131,3; 130,9; 130,0;
128,2; 128,0; 127,3; 127,0; 125,4; 125,2; 124,0; 122,9; 122,8; 122,7; 122,6; 122,5;
122,2; 107,3; 107,2; 97,0; 67,0; 53,3; 47,8. HRMS tính toán: C38H26N5O5: 632,1928 [M+H]+; tìm thấy: 632,1931.