3.6. Chiến lƣợc tổng hợp các dẫn xuất mới của indenoisoquinolin với nhóm thế metylendioxi, metoxi trên vòng D và các nhóm thế khác nhau trên vòng B
3.6.2. Kết quả tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy
Qua tài liệu tổng quan cho thấy, các dẫn xuất của indenoisoquinolin có nhóm thế metoxi trên vòng D cho hoạt tính ung thƣ khá cao. Chính vì vậy, chúng tôi đã
tiến hành tổng hợp các dẫn xuất của indenoisoquinolin với nhóm thế metoxi trên vòng D và nhóm thế este gắn với nguyên tử N trên vòng B nhằm tìm kiếm các các hợp chất có hoạt tính chống ung thƣ lý thú.
Quá trình tổng hợp dẫn xuất indenoisoquinolin có nhóm thế metoxy tương tự nhƣ tổng hợp hợp chất 153 nhƣng nguyên liệu đầu là anđehit đƣợc sử dụng trong phản ứng này 3-metoxibenzaldehit để tạo ra imin 152, sau đó thực hiện phản ứng acyl hóa (đóng vòng nội phân tử Fridel crap) với mong muốn tạo đƣợc một khung mới của indenoisoquinolin. Nhƣng ngoài mong đợi, kết quả của phản ứng lại tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm là đồng phân của nhau, hợp chất 154, 155 (1:1), hiệu suất tổng tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm của phản ứng đạt 60%.
Sơ đồ 3. 13. Tổng hợp khung indenoisoquinolin có nhóm thế metoxi
Hợp chất 154, 155 là tinh thể màu cam, có nhiệt độ nóng chảy lần lƣợt là 207
oC, 208 oC.
Ta thấy, khi thực hiện phản ứng đóng vòng, trên vòng D có nhóm metoxi là nhóm có hiệu ứng đẩy electron, do đó nhóm thế thứ 2 ƣu tiên thế vào vòng tại vị trí ortho và vị trí para. Nếu gắn vào vị trí para thì sẽ tạo ra sản phẩm 154, còn gắn vào vị trí ortho sẽ nhận đƣợc sản phẩm 155. Đối với hợp chất 154, proton H-7 và proton H-9 cách nhau một nhóm metoxi (ở vị trí meta với nhau) có hằng số tương tác J = 1-3 Hz, do đó tín hiệu H-7 có thể ở dạng: doublet với hằng số tương tác spin J=1-3 hoặc singlet. Còn đối với hợp chất 155 các proton H-7, H-8 và H-9 ở cạnh nhau nên không có tín hiệu doublet với hằng số tương tác J = 1-3 Hz như hợp chất 154 nên tín hiệu cộng hưởng của các proton sẽ có dạng doublet-doublet hoặc doublet với hằng số tương tác J lớn từ 6-10 Hz.
Khi phân tích phổ 1H-NMR của hai hợp chất 154, 155 ta thấy có sự khác biệt như sau: Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 154 xuất hiện tín hiệu doublet cộng hưởng tại 6,83 ppm với hằng số tương tác J=1,5 Hz, đây là tín hiệu của proton H-7, nhưng trên phổ của hợp chất 155 không có tín hiệu này. Chứng tỏ hợp chất 154 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí para, còn hợp chất 155 là sản phẩm của phản ứng đóng vòng tại vị trí ortho, điều đó khẳng định phản ứng tạo thành hỗn hợp hai sản phẩm đóng vòng tại vị trí ortho và para.
Nhƣ vậy, chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 3 khung indenoisoquinolin có nhóm thế khác nhau ở vòng D. Các hợp chất này tiếp tục đƣợc thử hoạt tính chống ung thư và được sử dụng làm nguyên liệu cho bước tiếp theo.
Hình 3. 18. Sự khác nhau giữa phổ 1H-NMR của hợp chất 154, 155
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 154 ta thấy xuất hiện đầy đủ tín hiệu của các proton. Các tín hiệu doublet cộng hưởng tại 8,69 ppm với hằng số tương tác J = 8,0 Hz là tín hiệu cộng hưởng của proton H-1. Các tín hiệu của proton thơm H-2, H- 3, H-4 xuất hiện dưới dạng multiplet và cộng hưởng lần lượt tại δH ppm: 7,73; 7,48;
8,32. Proton thơm H-7 do tương tác spin với proton H-9 ở vị trí meta nên tín hiệu của proton H-7 xuất hiện dưới dạng doublet và cộng hưởng tại 6,83 ppm với hằng số tương tác J=1,5 Hz. Proton H-9 do tương tác spin với proton H-7 và H-10 nên tín hiệu có dạng doublet-doublet với hằng số tương tác J = 1,5 Hz; 8,0 Hz tại 6,71 ppm.
Proton H-10 do chỉ tương tác spin với proton H-9 nên xuất hiện dưới dạng doublet và cộng hưởng tại 7,54 ppm với J = 8,0 Hz. Ba proton no H-18 do không có tương
tác spin bất kì proton nào và bị ảnh hưởng của nguyên tử oxi có độ âm điện cao nên tín hiệu cộng hưởng xuất hiện dưới dạng singlet và chuyển dịch về trường thấp, cộng hưởng tại 3,85ppm. Hai tín hiệu singlet cộng hưởng tại δH ppm: 5,30; 3,82 đặc trƣng cho các proton no H-1’ và ba proton H-3’.
Hình 3. 19. Phổ 1H-NM của hợp chất 154
Hình 3. 20. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 154
Trên phổ 13C-NMR của hợp chất 154 xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của cacbon có mặt trong phân tử. Các tín hiệu đặc trưng của cacbon cabonyl cộng hưởng tại δC ppm: 189,74 (C-11); 168,23 (C-2’); 163,03 (C-5). Độ dịch chuyển của các nguyên tử cacbon thơm có mặt trong khung indenoisoquinolin cộng hưởng tại δC ppm: 158,11 ; 153,22 ; 139,18 ; 134,98 ; 134,06 ; 132,15 ; 128,83 ; 127,43 ; 123,69; 123,60; 118,97; 116,43; 114,60; 109,17. Ngoài các nguyên tử cacbon cacbonyl và cacbon thơm ở trên, trong phân tử còn có ba nguyên tử cacbon no (-CH2-, -CH3) liên kết trực tiếp với các nguyên tử có độ âm điện cao (nitơ, oxi) nên tín hiệu cộng hưởng bị dịch chuyển về trường thấp và cộng hưởng tại δC ppm:
56,10 (C-18); 53,09 (C-3’); 45,57 (C-1’). Qua các dữ liệu phân tích trên khẳng định cấu trúc của hợp chất 154 là đúng.
Hình 3. 21. Phổ 13C-NM của hợp chất 154
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 155 cũng xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của proton thơm và proton no có mặt trong phân tử. Tín hiệu doublet cộng hưởng tại 8,76 ppm với hằng số tương tác J = 8,0 Hz là tín hiệu cộng hưởng của proton H-1; proton H-4 cộng hưởng tại 8,35 ppm với tín hiệu dạng doublet-doublet, có hằng số tương tác J = 1,0; 8,0 Hz; các proton H-2, H-3, H-8 do đứng cạnh nhiều proton khác nhau làm cho tín hiệu có dạng multiplet và cộng hưởng lần lượt tại δH
ppm: 7,74; 7,48; 7,37. Do vòng D có nhóm thế metoxi tại vị trí số 10 là nhóm thế đẩy electron làm tăng mật độ điện tử tại vị trí ortho (H-9) và para (H-7) nên các proton này bị chắn mạnh hơn so với proton ở vị trí meta (H-8), dẫn đến proton H-7, H-9 cộng hưởng tại trường cao hơn so với proton H-8 (7,37 ppm) và cộng hưởng tại 6,99 ppm; 6,93 ppm. Các tín hiệu singlet cộng hưởng tại δH ppm: 5,35 (2H, s, H-1’);
4,00 (3H, s, H-18); 3,81 (3H, s, H-3’) là các tín hiệu đƣợc quy kết cho 8 proton no.
Hình 3. 22. Phổ 1H-NM của hợp chất 155
Hình 3. 23. Phổ 1H-NMR giãn rộng của hợp chất 155
Tương tự như hợp chất 154, trên phổ 13C-NMR của hợp chất 155 cũng xuất hiện đầy đủ các tín hiệu cộng hưởng của cacbon có mặt trong phân tử. Trong đó, các tín hiệu đặc trưng của cacbon cacbonyl cộng hưởng tạiδC ppm: 189,36 (C-11);
168,16 (C-2’); 163,18 (C-5); các tín hiệu của cacbon thơm có độ chuyển dịch tại δC ppm: 157,51; 152,92; 139,58; 135,24; 134,18; 131,51; 128,65; 127,34; 123,72;
123,56; 119,08; 116,51; 114,53; 109,06; còn lại là ba tín hiệu cộng hưởng của cacbon no trong nhóm –CH2-, -CH3 có độ chuyển dịch tại δC ppm: 56,17 (C-18);
53,05 (C-3’); 45,75 (C-1’).