Chương 3. Cochaperon và đánh giá khả năng ứng dụng trong điều trị ung thư
3.4. HSP90 cochaperon và ung thư
P23 là chất ức chế hoạt động ATPase của Hsp90 và qua chức năng này có thể thúc đẩy sự tương tác bền vững giữa Hsp90 và một loạt các client như thụ thể hormon steroid và HSF1 [62].
Các nghiên cứu gần đây cho thấy một vai trò của p23 trong sự tiến triển khối u và sự hình thành ung thư. Mức độ p23 cao có liên quan đến sự gia tăng di căn trong ung thư vú và chỉ ra tiên lượng xấu bao gồm tăng tái phát bệnh [96]. Ngoài ra, p23 nhắm tới các gen liên quan đến kháng thuốc và di căn như PMP22, ABCC3, AGR2, Sox2, TM4SF1, và NUPR đã được biểu hiện ở mức cao khi p23 biểu hiện quá mức trong tế
35
bào ung thư vú. P23 cũng có thể được tham gia vào tỷ lệ ung thư tuyến tiền liệt như là một thành phần quan trọng của hoạt động thụ cảm androgen [80]. Thật thú vị, những ảnh hưởng này có thể liên quan đến cả tác duṇ g phu ̣thuôc và không phu ̣thuôc Hsp90.
Một cơ chế khác cho viêc tăng tỷ lệ ung thư có thể liên quan đến việc ức chế apoptosis ở tế bào ác tính. P23 đươc biểu hiện quá mức ở bệnh bạch cầu lympho cấp tính và có chức năng như một chất ức chế hóa trị liệu gây ra apoptosis. Trên thực tế, một sản phẩm thực vật mới gọi là gedunin đã được cô lập có thể liên kết p23, ngăn chặn các hoạt động chaperon và hoạt động phiên mã, và dẫn đến chết tế bào được lập trình trong tế bào ác tính.
Hinh 3.2: Chu trình phản ứng cho Hsp90 [71].
Hsp90 có chức năng như một dimer trong một chu kỳ của liên kết client, liên kết ATP, hoat đông ATPase, và trao đổi nucleotid như với Hsp70. Các dimers nằm trong một cấu hình mở khi không liên kết và cấu trúc khép kín hơn khi ATP liên kết. Liên kết cơ chất được hỗ trợ bởi cochaperon Sgt1. Đối với Hsp90, trong đó kéo dà i thờ i gian giữ
của
client có vẻ như là môt thà nh phần quan tron g của chứ c năng tế bà o, các cochaperon p23 và Cdc37 ức chế hoạt động ATPase và ổn định phức hợp client- Hsp90. Đối với sự trao đổi nucleotid diễn ra sau khi hoạt động ATPase cuối cùng xảy ra, Aha1 có chức năng như là một yếu tố trao đổi. Giống như Hsp70, việc phân chia protein giữa các con đường kiểm soát chất lượng protein liên quan đến việc protein Hop liên kết với mô- típ liên kết miền TPR đầu C (TBD). Thông qua TBD, Hsp90 có thể tương tác với một dải
miền TPR chứa cochaperon điều chỉnh chức năng nội bào.
37
3.4.2. Sgt1
Sgt1 là một protein miền Chord hoạt động sớm trong chu kỳ ATPase của Hsp90 và có thể giúp bổ sung các protein client theo cách tương tự như JDP cho Hsp70. Ngoài ra, Sgt1 có thể liên kết với Hsp70 dẫn đến sự hình thành phức hợp chaperone Sgt1/Hsp90/Hsp70 quan trọng trong chức năng của các protein giàu leucin [103]. Tuy nhiên, mặc dù Sgt1 có nhiều điểm tương đồng với P23, rất ít báo cáo về vai trò của protein trong ung thư hiện có. Sgt1 dường như là một cochaperon HSP quan trọng trong tín hiệu miễn dịch bẩm sinh .
3.4.3. Cdc37
Cdc37 dường như đóng một vai trò rất quan trọng trong ung thư và sự biểu hiện giảm của nó trên chuột chuyển gen dẫn đến tăng sản tuyến tiền liệt, và khi kết hợp với oncogen c-Myc, với ung thư tuyến tiền liệt [99]. Cdc37 cũng được biểu hiện ở mức độ cao trong các loại ung thư hạch không hodgin liên quan tới các tế bào lympho lớn thoái biến, ung thư bạch huyết trung bình, ung thư biểu mô tế bào gan và đa u tủy. Chức năng sinh hóa chính của Cdc37 dường như làm chậm chu trình ATPase của phức hợp Hsp90 và kéo dài thời gian giữ của client [29]. Cdc37 và Hsp90 hình thành phức hợp ba với nhiều protein, được liên kết với protein kinase đặc biệt.Các protein kinase như vậy bao gồm một danh sách dài các enzym tham gia vào việc thúc đẩy sự phát triển của tế bào, bao gồm các yếu tố tăng trưởng biểu hiện gen kinase thụ thể tyrosin (EGFR) và MET, kinase không phải thụ thể tyrosin như SRC và LCK, và serin/threonin kinase RAF1, AKT1, IKK CDC2, và CDK2.
Không đáng ngạc nhiên, giảm mức Cdc37 do RNA can thiệp đã có một ảnh hưởng sâu sắc trong việc giảm sự phát triển tế bào khối u. Trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt, Cdc 37 giảm làm ức chế sự phát triển của tế bào và các khối u nhạy cảm với các chất ức chế Hsp90 . Không rõ tại sao Cdc37 là chất gây ung thư có chọn lọc trong tuyến tiền liệt. Một khả năng là receptor androgen, một trong vài client nonkinase của Cdc37, được kích hoạt bởi mức độ Cdc37 cao [84]. Tuy nhiên, Cdc37 giảm ức chế sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt ác tính thụ thể androgen và hiệu quả như nó tác động đến androgen được yêu cầu trong tế bào LnCap (trên tế bào ung thư biểu mô tuyến tiền liệt người ). Do đó Cdc37 dường như là một phân tử mục tiêu mạnh đối với liệu pháp đích, đặc biệt là trong ung thư tuyến tiền liệt.
3.4.4. Aha1
Mặc dù nhiều chaperon có chức năng làm chậm chu trình ATPase của Hsp90, Aha1 kích hoạt hoạt động ATPase và giải phóng các protein client từ phức hợp [61].
Mặc dù vậy, Aha1 dường như đã được tham gia vào việc tăng hoạt động của c-Src bởi hệ thống chaperon Hsp90 và duy trì hoạt động tín hiệu [73]. Nồng độ mRNA Aha1 tăng lên ở tế bào lympho bào và tế bào tinh hoàn, mặc dù ít nghiên cứu đã đề cập đến mức độ ung thư. Tuy nhiên, nồng độ Aha1 xuất hiện cao trong bệnh bạch cầu tiền tủy bào và tế bào u lympho. Holmes đã nghiên cứu mức protein Aha1 trong một loạt các tế bào ung thư ở người và thấy các mức độ khác biệt đáng kể trong các dòng tế bào khác nhau. Điều trị bằng thuốc ức chế Hsp90 17-AAG tăng nồng độ Ah1, một tác dụng xuất hiện để phản ánh sự kích hoạt của HSF1 bằng việc cắt bỏ Hsp90 [3]. Như vậy có thể dự đoán, giảm mức Aha1 đã dẫn đến sự nhạy cảm của các tế bào với 17-AAG .