Chương 3. Cochaperon và đánh giá khả năng ứng dụng trong điều trị ung thư
3.5. HSP90 tương tác với protein miền TPR
Một số protein đã được chứng minh là liên kết với các miền TBD của Hsp90, bao gồm Hop như đã đề cập ở trên. Những tương tác này đã được nghiên cứu kỹ lưỡng trong việc điều chỉnh các thụ thể hormon steroid . Hsp90 và cochaperon được cho là liên tục duy trì các protein như thụ thể glucocorticoid (GR), thụ thể mineralocorticoid (MR), và thụ thể progesteron (PR) trong các cấu trúc ổn định có khả năng kích hoạt bởi các phối tử tương ứng của chúng. Các thụ thể như thụ thể estrogen (ER) và thụ thể androgen (AR) dường như ít bị điều chỉnh bởi các phức hợp chaperon. Các protein miền TPR tương tác với TBD đầu cuối C của Hsp90 bao gồm protein phosphatase 5 (PP5), immunophilin FKBP1/2 và Cyp40 và các protein miền phụ TPR như TTC4, TTC5, TPR2, XAP2 và AIPL1.
Protein phosphatase 5 (PP5)
PP5 là một phosphatase serin/ threonin [16]. Liên kết của PP5 với Hsp90 có thể có hiệu quả đa hướng vì enzym có thể làm thay đổi phosphoryl hoá bản thân Hsp90 cũng như điều chế các phosphoryl hóa các cochaperon khác và trên các client bị ràng buộc của nó [68]. PP5 có thể dephosphorylat Hsp90 và do đó tích cực điều chỉnh các hoạt động chaperon phân tử của nó. Ngoài ra, PP5 kết hợp với Hsp90 làm dephosphoryl cochaperon Cdc37 trên serin dư lượng 13, cần thiết cho chức năng nội bào và do đó làm giảm khả năng chaperon một số client kinase của nó [109]. Các hoạt động trao đổi chất
39
của client được chaperon có thể được điều chỉnh tích cực hoặc tiêu cực bởi PP5 liên kết với Hsp90, tùy thuộc vào tính chất của các phosphoryl hóa liên quan. Ngoài ra, tương tác giữa Hsp90-PP5 cũng ảnh hưởng đến sự tiến triển của chu kỳ tế bào và các quá trình sửa chữa DNA thông qua sự mất phosphoryl hóa các dư lượng Ser/Thr quan trọng trong protein kinase phụ thuộc DNA. Do đó, PP5 có thể đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh nhiều khía cạnh của phức hợp chaperon trong bệnh ung thư mặc dù hiện tại vẫn chưa rõ ràng về hiệu quả tổng thể của PP5 liên quan đến Hsp90.
Immunophilin
Immunophilin là các protein liên kết với các thuốc ức chế miễn dịch như cyclosporin và FK506 và có các miền chung với hoạt động của peptidyl-prolyl cis-trans isomerase (PPIase). Ít nhất ba chất Immunophilin có các miền TPR gồm FKBP1, FKBP2, và Cyp40, được biết là liên kết với TBD của Hsp90 và đóng vai trò cochaperon [18]. Cyp40 hiện diện trong các phức hợp giữa Hsp90 và một số hormon steroid như GR và PR và tăng hoạt tính phiên mã của hormon khi được biểu hiện quá mức. Cyp40 và các Immunophilins khác có thể đóng một vai trò trong các khối u ác tính phụ thuộc vào hormon, chẳng hạn như ung thư tuyến tiền liệt và ung thư vú. Cyp40 và FKBP1 tăng ở ung thư tuyến tiền liệt so với các tế bào bình thường, điều chỉnh tăng trưởng ung thư tuyến tiền liệt phụ thuộc androgen và tăng sự sao chép phụ thuộc AR (androgen receptor) [75]. Sự phát triển của các loại ung thư như vậy bị ức chế bởi cyclosporin A và FK506, các chất phối hợp miễn dịch ức chế nhiều giai đoạn của tín hiệu AR [49].
Protein liên kết FK506 (FKBP) bao gồm FKBP1 và FKBP2 là các protein có liên quan, giống như Cyp40, chứa một miền PPIase liên kết chặt chẽ với một miền TPR.
Giống như Cyp40, hoạt động cochaperon gắn với miền PPIase nhưng không đòi hỏi hoạt động PPIase [82]. Đối với FKBP2, trình tự trong miền PPIase có thể tương tác với miền liên kết phối tử của Hsp90 . FKBP2 có thể hoạt động bằng cách tăng vận chuyển hạt nhân thông qua sự tương tác với protein dynein. Mặc dù có cấu trúc tương tự, hai cochaperon của Hsp90 dường như có những tác động trái ngược nhau đối với hoạt động phiên mã receptor, với FKBP1có hoạt động ức chế do liên kết chặt chẽ và do sự liên kết lỏng lẻo nên FKBP2 có thể hoạt hóa ít nhất là trong trường hợp MR, GR, PR và AR [93]. Những chất ức chế miễn dịch Immunophilin này có thể cạnh tranh để gắn kết với các phức hợp receptor-chaperon thông qua sự liên kết khác nhau với TBD của Hsp90, và trong trường hợp FKBP2 có thể đảo ngược tác động ức chế của FKBP1 đối với hoạt
động GR . Tuy nhiên, Cyp40 không thể đảo ngược các hiệu ứng ức chế trans của FKBP1.
Gần đây một thành viên khác của họ FKBP nổi lên FKBP-like hay FKBPL có ý nghĩa rất quan trọng trong bệnh ung thư. FKBPL có miền TPR được bảo tồn mặc dù miền PPIase có sự khác biệt so với FKPP1/2.
Như đã đề cập ở trên, immunophilin dường như có ý nghĩa đối với ung thư phụ thuộc vào hormon, và đặc biệt là FKBP1 tăng lên trong ung thư tuyến tiền liệt trái ngược với các khối u lành tính và kích thích sự sao chép và tăng trưởng phụ thuộc androgen [75]. FKBP2 có vẻ như đóng vai trò trong việc điều trị ung thư vú và việc bằng điều trị estradiol dẫn đến sự biểu hiện của chúng tăng gấp 14 lần. FKBPL có liên quan đến ER trong ung thư vú, và tăng mức độ protein cho thấy một tiên lượng tốt trong trường hợp bệnh này.
TTC4
Tetratricopeptid 4 (TTC4) là một protein miền TPR khác và ban đầu được phát hiện trên một mô tả để giảm sự dị hợp tử trong vùng nhiễm sắc thể 1p31 liên quan đến ung thư vú và do đó liên quan đến gen ức chế khối u [77]. TTC4 dường như hoạt động trong hạt nhân. TTC4 cũng là một protein gắn kết tiềm năng Hsp90 và dường như có một vai trò quan trọng trong việc kết nối chức năng Hsp90 để nhân lên, do đó TTC4 có thể có vai trò trong nhiều chức năng hạt nhân bao gồm sao chép và nhân lên, chúng cũng có thể liên quan đến ức chế khối u.
TTC5
Tetratricopeptid 5 (TTC5) còn được biết là yếu tố kích hoạt phản ứng stress của p300 (Strap) có chứa sáu miền TPR, và với các miền tương tác nhiều này có thể đóng một vai trò giống như Hop. TTC5 liên kết với histon acetylase p300 và liên quan đến việc kích hoạt phiên mã để đáp ứng với các stress như sự phá hủy DNA và sốc nhiệt.
P300 là cofactor cho một loạt các yếu tố phiên mã, cũng như các phức hợp tạo thành với một loạt các protein khác. TTC5 liên quan đến việc điều chỉnh của GR như các cochaperon khác như Cyp40, FKBP1, và FKBP2 và có thể có khả năng kết hợp chaperon phân tử và stress để kích hoạt phiên mã [19]. TTC5 có thể đóng một vai trò trong quá trình điều chỉnh phiên mã trong phản ứng stress với sốc nhiệt hoặc tổn thương DNA mặc dù hiện tại không có bằng chứng nào liên quan giữa cochaperon này với ung thư.
41
XAP2
XAP2 còn được gọi là AIP. Protein này là thành viên của họ immunophillin và điều chỉnh hoạt động của các thụ thể hormon steroid như thụ thể aryl hydrocarbon và thụ thể estrogen α (ERα) [11]. Các cochaperone có thể đóng một vai trò trong ung thư vú thông qua các điều chỉnh xuống của ERα . ER có thể kích thích sự phát triển của ung thư vú nhưng cũng có thể hoạt động như một chất ức chế di căn, và vai trò chính xác của nó đối với bệnh ung thư do đó rất khó tiên đoán.