4.1. Bàn luận về các kết quả nghiên cứu
4.1.2. Bàn luận về đặc điểm liên quan đến sử dụng thuốc chống nấm
Tỷ lệ bệnh nhân được chỉ định điều trị kinh nghiệm cao gấp 4 lần bệnh nhân điều trị đích. Điều này là do kết quả nuôi cấy thường có độ nhạy cảm thấp và thời gian nuôi cấy lâu. Vì vậy, điều trị kinh nghiệm được bắt đầu sớm dựa trên dấu hiệu nhiễm trùng và yếu tố nguy cơ giúp giảm tỷ lệ tử vong. Tỷ lệ này cũng khá cao ở nghiên cứu tại khoa ICU bệnh viện Bạch Mai là 3 lần [6] và tỷ lệ này chỉ là 1 trong một nghiên cứu khác tại Italia [20]. Điều này có thể được giải thích bởi bệnh nhân khoa ICU là bệnh nhân có nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn hơn các khoa thông thường nên thường được chỉ định điều trị kinh nghiệm sớm hơn. Tuy nhiên, tỷ lệ này cao cũng có thể gợi ý việc lạm dụng điều trị kinh nghiệm thuốc chống nấm tại khoa ICU. Một nghiên cứu trước
54
đây cũng đã chỉ ra rằng việc chỉ định không hợp lí chủ yếu gặp ở bệnh nhân điều trị kinh nghiệm [29].
Theo Khuyến cáo của Hội Hồi sức Cấp Cứu và Chống độc Việt Nam, bệnh nhân được khuyến cáo điều trị kinh nghiệm dựa vào thang điểm “Candida score” và bắt đầu điều trị khi “Candia score” ≥3. Tỷ lệ bệnh nhân có đặc điểm này chiếm tỷ lệ khá lớn 68,3%. Các bệnh nhân còn lại được không đạt thang điểm “Candida score” do hầu hết các bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đều không có đặc điểm dinh dưỡng tĩnh mạch hoàn toàn và phân lập được Candida từ nhiều vị trí. Tuy có tới 31,7% bệnh nhân không đạt tiêu chuẩn ngưỡng điều trị của Candida score nhưng tất cả bệnh nhân này đều có từ 2 yếu tố nguy cơ khác ngoài thang điểm “Candida score” trở lên và chủ yếu là bệnh nhân có 3 hoặc 4 yếu tố nguy cơ khác. Điều này cho thấy ngoài thang điểm “Candida score”
việc điều trị còn dựa trên nhiều yếu tố nguy cơ khác để ra quyết định điều trị sớm giúp cải thiện tỷ lệ sống còn của bệnh nhân. Thang điểm “Candida score” cũng được nhận xét có độ đặc hiệu cao nhưng có độ nhạy thấp nên có thể bỏ sót bệnh nhân có nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn [60]. Tuy nhiên, điều này cũng có thể gợi ý cho việc điều trị kinh nghiệm quá mức. Cần phải cần nhắc giữa việc điều trị sớm và sự gia tăng tỷ lệ kháng thuốc cũng như những biến cố bất lợi khi bệnh nhân sử dụng thuốc chống nấm.
4.1.2.2. Về sử dụng thuốc chống nấm
Phác đồ điều trị dùng để bắt đầu thuốc chống nấm chủ yếu là phác đồ đơn độc.
Điều này phù hợp vì phác đồ phối hợp chỉ được khuyến cáo ở bệnh nhân điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus nhưng không được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida [16], [68]. Tuy phác đồ phối hợp được khuyến cáo trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus trong những ca nặng nhưng vẫn chưa đủ dữ liệu lâm sàng [46]. Trong mẫu nghiên cứu, không có bệnh nhân nào đạt tiêu chuẩn điều trị kinh nghiệm Aspergillus và cũng không có bệnh nhân nào cho kết quả nuôi cấy dương tính với Aspergillus. Đối với điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida, phác đồ phối hợp bằng hai thuốc ở hai nhóm với cơ chế tác dụng khác nhau không được khuyến cáo. Một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân được chấp thuận phác đồ phối hợp là bệnh nhân đồng thời nhiễm nấm xâm lấn do nhiều loài Candida hoặc Candida nội tâm mạc [68]. Trong mẫu nghiên cứu, có một bệnh nhân sử dụng đồng thời caspofungin và fluconazol trong vòng 1 ngày, lí do là bệnh nhân đang điều trị kinh nghiệm bằng fluconazol sau đó vào ngày có kết quả nuôi cấy dương tính với C. albicans bác sĩ chỉ định sử dụng thêm caspofungin vào ngay ngày
55
hôm đó, các ngày sau tiếp tục sử dụng phác đồ đơn độc caspofungin. Mà caspofungin là lựa chọn ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida. Hơn nữa, tình trạng bệnh nhân vào ngày có kết quả nuôi cấy dương tính nặng, bệnh nhân hôn mê và phải sử dụng thuốc vận mạch. Vì vậy, việc dùng ngay caspofungin có thể coi là phù hợp.
Về lựa chọn thuốc tại thời điểm chỉ định thuốc chống nấm đầu tiên, có hai thuốc được sử dụng là fluconazol và caspofungin. Trong đó, phần lớn bệnh nhân (97,5%) đều sử dụng fluconazol tại thời điểm bắt đầu chỉ định thuốc chống nấm. Tỷ lệ sử dụng fluconazol lớn nhất cũng được thấy ở một vài nghiên cứu tại 1 bệnh viện lớn ở Tây Ba Nha và một nghiên cứu đa trung tâm tại khoa SICU tại 4 bệnh viện lớn ở Mỹ [27], [29].
Điều này cho thấy fluconazol là thuốc chống nấm thường được sử dụng nhất kể cả ở khoa SICU. Lựa chọn này là phù hợp vì trong mẫu nghiên cứu tất cả các bệnh nhân chỉ có kết quả nuôi cấy dương tính với Candida, có nhiều yếu tố nguy cơ nhiễm nấm xâm lấn do Candida và không có bệnh nhân nào đạt tiêu chuẩn điều trị kinh nghiệm nhiễm nấm xâm lấn do Aspergillus, rất ít bệnh nhân có yếu tố nguy cơ nhiễm xâm lấn do Aspergillus. Fluconazol được khuyến cáo trong cả điều trị kinh nghiệm và điều trị đích nhiễm nấm xâm lấn do Candida do dung nạp tốt và chi phí hợp lí. Tuy nhiên, việc sử dụng fluconazol cần phải quan tâm tới tính kháng fluconazol của một số loài Candida dựa vào tính kháng tự nhiên của loài, dịch tễ địa phương hoặc kết quả làm kháng nấm đồ. Sử dụng fluconazol rộng rãi còn làm tăng tính kháng với fluconazol [37]. Một số nghiên cứu đã cho thấy mối quan hệ giữa việc tăng sử dụng fluconazol với việc tăng nhiễm các chủng không phải albicans đồng thời gia tăng tính kháng với fluconazol [34], [54]. Vì vậy, việc sử dụng hợp lí fluconazol tại khoa ICU rất quan trọng.
Về thay đổi thuốc, thay đổi thuốc trong mẫu nghiên cứu rất phức tạp. Có 1 trường hợp chuyển từ fluconazol đường uống sang caspofungin, caspofungin được dùng 7 ngày sau khi có kết quả hội chẩn do tình trạng nặng của bệnh nhân. Với các trường hợp chuyển từ fluconazol đường tĩnh mạch chậm sang caspofungin, trong nhóm điều trị kinh nghiệm có 4 trường hợp bao gồm 3 trường hợp có phân lập được nấm sau khi sử dụng thuốc chống nấm và 1 trường hợp dùng fluconazol 1 ngày sau đó được hội chẩn và chuyển sang caspofungin do tình trạng nặng của bệnh nhân (sốt cao liên tục); trong nhóm điều trị đích có 3 trường hợp: 2 trường hợp nuôi cấy lặp lại dương tính sau khi điều trị bằng fluconazol và 1 bệnh nhân chỉ dùng caspofungin trong một ngày giữa các ngày dùng fluconazol nên không đánh giá được. Trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida
56
theo IDSA và Khuyến cáo của Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam, caspofungin được coi là điều trị ưu tiên trong điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida vì vậy việc chuyển phác đồ được coi là phù hợp. Chuyển từ caspofungin sang fluconazol có 2 trường hợp trong đó có 1 trường hợp bệnh nhân chuyển về fluconazol sau khi có nuôi cấy lặp lại âm tính, điều này là phù hợp với hướng dẫn điều trị xuống bậc; 1 trường hợp chỉ sử dụng caspofungin một ngày sau đó lại tiếp tục sử dụng fluconazol nên không đánh giá được tính hợp lí. Về chuyển dạng đường dùng fluconazol, trong nhóm điều trị kinh nghiệm có 4 bệnh nhân chuyển từ fluconazol đường uống sang đường tĩnh mạch chậm và 14 bệnh nhân chuyển từ fluconazol đường tĩnh mạch chậm sang đường uống.
Hiện nay không có khuyến cáo chuyển dạng dùng fluconazol ở bệnh nhân điều trị kinh nghiệm, tuy nhiên fluconazol đường uống và đường tĩnh mạch có tác dụng tương đương nhau do fluconazol hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nên có thể xem xét chuyển sang fluconazol đường uống để tiết kiệm chi phí và giảm thiểu biến cố bất lợi của đường dùng tĩnh mạch hoặc xem xét đường dùng tĩnh mạch ở bệnh nhân không uống được. Có 1 bệnh nhân trong nhóm điều trị đích chuyển từ fluconazol tĩnh mạch sang fluconazol uống do bệnh nhân có kết quả nuôi cấy âm tính sau khi sử dụng thuốc fluconazol đường tĩnh mạch chậm điều này được đánh giá phù hợp với liệu pháp điều trị xuống bậc ở bệnh nhân điều trị đích.
Tổng thời gian dùng thuốc chống nấm khá ngắn dao động từ 1 đến 28 ngày, trung vị là 7 ngày. Tổng thời gian dùng thuốc chống nấm ở nhóm điều trị kinh nghiệm có trung vị là 6,5 ngày và tổng thời gian điều trị ở nhóm điều trị đích có trung vị là 9 ngày.
Thời gian điều trị khuyến cáo nấm bụng dựa trên việc kiểm soát nguồn lây và đáp ứng lâm sàng [3]. Thời gian khuyến cáo điều trị đích Candida là 2 tuần sau khi nuôi cấy lặp lại âm tính và triệu chứng lâm sàng được giải quyết [21]. Thời gian điều trị kinh nghiệm điều trị nhiễm nấm xâm lấn do Candida ở bệnh nhân không giảm bạch cầu đa nhân trung tính là 2 tuần, dừng điều trị thuốc chống nấm ở bệnh nhân không đáp lâm sàng sau 4- 5 ngày điều trị hoặc không tìm thấy bằng chứng nhiễm nấm xâm lấn do Candida sau khi bắt đầu điều trị kinh nghiệm hoặc nuôi cấy âm tính với phương pháp có giá trị dự đoán cao [60]. Trong một nghiên cứu tại Tây Ba Nha, tỷ lệ thời gian dùng không hợp lí là 27,0% (27/100) trong đó nhóm điều trị kinh nghiệm chiếm tỷ lệ cao 42,9% (18/42) [29].
Việc ngừng thuốc khi chưa kết thúc đợt điều có thể làm bùng phát bệnh nấm ở bệnh nhân và làm gia tăng tỷ lệ kháng các thuốc chống nấm.
57 4.1.2.3. Về liều dùng thuốc chống nấm
Về liều dùng fluconazol, trong mẫu nghiên cứu tỷ lệ bệnh nhân liều dùng fluconazol hợp lí là 41,3%. Có hai mức liều dùng fluconazol hợp lí: ở bệnh nhân Candida tiết niệu liều dùng fluconazol hợp lí là 200-400 mg; đối với bệnh nhân còn lại liều dùng fluconazol hợp lí là liều nạp 800 mg/ngày và liều duy trì 400 mg/ngày. Ở bệnh nhân có độ thanh thải nhỏ hơn hoặc bằng 50ml/phút giữ nguyên liều nạp và liều duy trì giảm 50% so với khuyến cáo [65]. Bệnh nhân dùng liều không phù hợp với khuyến cáo là do dùng không hợp lí về liều nạp và liều duy trì. Ở 4 bệnh nhân Candida tiết niệu, tất cả các bệnh nhân đều dùng fluconazol đường tĩnh mạch, có 3 bệnh nhân dùng ở mức liều cao hơn mức liều khuyến cáo và 1 bệnh nhân dùng ở mức liều 400mg nhưng không đủ thông tin để đánh giá độ thanh thải creatinin nên không đánh giá được tính hợp lí. Sở dĩ liều dùng Candida niệu thấp hơn các loại nấm khác là do fluconazol đạt nồng độ cao ở trong nước tiểu và 80% liều dùng thải trừ qua nước tiểu ở dạng có hoạt tính [65]. Ở các bệnh nhân khác, có tới 30,6% bệnh nhân sử dụng fluconazol không được sử dụng liều nạp và 13,5% bệnh nhân dùng liều nạp không hợp lí. Tỷ lệ liều duy trì không hợp lí khá cao 36,6% trong đó chủ yếu là ở đối tượng bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều fluconazol theo chức năng thận. Số bệnh nhân dùng liều duy trì không hợp lí trong nhóm cần hiệu chỉnh liều là 90,9% tổng số bệnh nhân và chủ yếu dùng mức liều duy trì 400 mg. Trong nhóm bệnh nhân không cần hiệu chỉnh liều, có 3 bệnh nhân sử dụng fluconazol đường uống với liều duy trì là 450 mg, chế phẩm hiện có tại viện là 150 mg nên mức liều duy trì ở 3 bệnh nhân này có thể coi là hợp lí. Việc dùng liều cao hơn so với mức liều khuyến cáo làm tăng chi phí điều trì và tăng nguy cơ độc với thận.
Về liều dùng caspofungin, chế độ liều dùng caspofungin hợp lí là liều nạp 70 mg/ngày, liều duy trì 50 mg/ngày và ở bệnh nhân có Child-pugh B giữ nguyên liều nạp và liều duy trì giảm còn 35 mg/ngày. Trong mẫu nghiên cứu, có 3 bệnh nhân bắt đầu điều trị bằng caspofungin và trong đó chỉ có 2 bệnh nhân xơ gan. Một trong số 2 bệnh nhân xơ gan không có thông tin về tình trạng cổ trướng nên không đánh giá được điểm Child-pugh. Liều dùng ở bệnh nhân không hiệu chỉnh liều phù hợp với khuyến cáo.
Bệnh nhân xơ gan có điểm Child-pugh B không được hiệu chỉnh liều duy trì phù hợp theo chức năng gan.
Kết quả nghiên cứu cho thấy hầu hết các bệnh nhân đều không được hiệu chỉnh liều theo chức năng gan thận. Lý do liều dùng không hợp lí bao gồm không có liều nạp,
58
dùng liều cao hơn hoặc thấp hơn khuyến cáo và không hiệu chỉnh liều theo chức năng gan thận của bệnh nhân. Việc sử dụng không đủ liều thuốc chống nấm dẫn tới tỷ lệ đáp ứng thấp và không đạt hiệu quả điều trị dẫn đến sử dụng dài ngày làm tăng độc tính của thuốc [55]. Còn việc sử dụng với liều cao hơn khuyến cáo làm tăng độc tính và chi phí điều trị. Đặc biệt ở đối tượng bệnh nhân ICU do sử dụng đồng thời nhiều thuốc trong đó có các thuốc làm tăng độc tính trên gan thận và tăng nguy cơ gây tương tác thuốc 4.1.2.4. Về tương tác thuốc
Tỷ lệ gặp phải tương tác thuốc của mẫu nghiên cứu là khá lớn 77,1% vì đặc điểm tại khoa ICU là bệnh nhân sử dụng đồng thời nhiều thuốc do tình trạng nặng của bệnh.
Thuốc gặp phải tương tác thuốc chủ yếu là fluconazol do fluconazol là thuốc được sử dụng nhiều nhất và fluconazol là chất ức chế CYP2C9 và CYP3A4 mức độ trung bình, ức chế CYP2C19 mức độ mạnh [65]. Trong khi đó, caspofungin chỉ là cơ chất yếu và không phải là chất cảm ứng hay ức chế hệ thống enzym CYP450 [51].
Về tương tác thuốc với fluconazol, tỷ lệ bệnh nhân có tương tác nghiêm trọng là 23,1% trong đó tất cả các trường hợp thuốc tương tác đều là erythromycin. Erythromycin chuyển hóa qua CYP3A4 nên khi dùng đồng thời với fluconazol sẽ làm tăng nồng độ erythromycin mà nồng độ của erythromycin liên quan đến tác dụng kéo dài khoảng QT.
Fluconazol cũng có tác dụng kéo dài khoảng QT. Vì vậy, dùng đồng thời erythromycin và fluconazol làm tăng độc tính trên tim do kéo dài khoảng QT điều này có thể dẫn đến việc dừng tim đột ngột [65]. Do đó, việc dùng đồng thời erythromycin và fluconazol được chống chỉ định tuyệt đối. Tương tác quan trọng gặp phải là tương tác giữa fluconazol với thuốc chẹn kênh calci, thuốc an thần midazolam hoặc các thuốc chống đái tháo đường đường uống (glyclazid). Thuốc chẹn kênh calci chuyển hóa qua CYP3A4 mà fluconazol là chất ức chế CYP3A4, hậu quả của tương tác làm tăng nồng độ của các thuốc chẹn kênh calci trong máu [65]. Điều này dẫn đến tăng tác dụng không mong muốn của các thuốc chẹn kênh calci như phù cổ chân, nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi, suy nhược, đánh trống ngực, chuột rút, buồn nôn, đau bụng, khó tiêu hoặc ngộ độc thuốc do quá liều với các biểu hiện như như tụt huyết áp, chậm nhịp tim, blốc nhĩ thất [1]. Vì vậy, nên theo dõi và giám sát thường xuyên tác dụng không mong muốn để điều chỉnh liều dùng phù hợp [65]. Midazolam là thuốc an thần được sử dụng rất thường xuyên tại khoa ICU, nhưng khi sử dụng đồng thời cùng fluconazol sẽ làm tăng nồng độ trong máu dẫn đến tăng tác dụng trên tâm thần vận động và thời gian tác dụng an thần của
59
midazolam do fluconazol ức chế chuyển hóa bước đầu của midazolam. Vì vậy, cần xem xét việc giảm liều midazolam và theo dõi thường xuyên tác dụng không mong muốn của midazolam để có hướng xử trí kịp thời [65]. Fluconazol làm tăng nồng độ và giảm chuyển hóa các thuốc chống đái tháo đường đường uống (gliclazid) do ức chế chuyển hóa qua CYP2C9 của thuốc chống đái tháo đường đường uống, từ đó làm tăng tác dụng của các thuốc chống đái tháo đường, vì vậy cần phải theo dõi đường huyết để hiệu chỉnh liều cho phù hợp [65]. Fluconazol cũng có thể ức chế chuyển hóa và làm tăng nồng độ của amitriptylin, gây biểu hiện độc tính trên thần kinh trung ương ở một số bệnh nhân, cần thận trọng khi sử dụng đồng thời hai thuốc này [65].
Trong số 8 tương tác gặp phải với caspofungin, tất cả đều là tương tác quan trọng và đều là tương tác giữa caspofungin và midazolam. Cơ chế tương tác giữa caspofungin và midazolam chưa rõ ràng, có thể do midazolam làm tăng chuyển hóa enzym từ đó làm giảm nồng độ của caspofungin. Khi sử dụng đồng thời cùng các thuốc cảm ứng enzym, liều caspofungin được gợi ý là liều nạp 70 mg và tăng liều duy trì lên 70 mg ở đối tượng người lớn [51].
Như vậy, với đặc điểm bệnh nhân khoa ICU phải sử dụng thuốc rất phức tạp do hầu hết các bệnh nhân đều có tình trạng bệnh rất nặng, việc theo dõi và đánh giá các tương tác thuốc là rất quan trọng, điều này giúp phân biệt hậu quả của tương tác và tình trạng bệnh xấu đi của bệnh nhân từ đó đưa ra phương pháp xử trí phù hợp và giảm thiểu tỷ lệ tử vong của bệnh nhân.