Nghiên cứu đã giúp khảo sát đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm và đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa, bệnh viện Hữu nghị Việt Đức từ 1/6/2018 đến ngày 31/12/18. Nghiên cứu có một số ưu điểm sau: nghiên cứu hồi cứu, mô tả nên không ảnh hưởng đến hành vi của bác sĩ do đó việc đánh giá khách quan hơn, phương pháp làm đơn giản, tiết kiệm thời gian và chi phí.
Ngoài các ưu điểm trên nghiên cứu còn có một số hạn chế sau: Nghiên cứu này là nghiên cứu hồi cứu vì vậy không thu thập được đầy đủ thông tin và không kiểm soát được các yếu tố gây nhiễu nên có thể dẫn đến sai lệch trong kết quả. Nghiên cứu chỉ được tiến hành trong vòng 6 tháng nên số lượng bệnh nhân còn hạn chế, một lượng lớn bệnh án không được thu thập do các khoa lâm sàng mượn hoặc các đơn vị bảo hiểm thu để tiến hành kiểm tra. Vì vậy, kết quả nghiên cứu chưa phản ánh được chính xác hoàn
60
toàn đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm và đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm tại khoa. Ngoài ra, nghiên cứu còn chưa đánh giá được trên chỉ định dự phòng thuốc chống nấm, nhưng trong quá trình tiến hành nghiên cứu, chỉ có một bệnh nhân có bệnh máu ác tính (u lympho) thuộc nhóm có lợi ích với chỉ định dự phòng thuốc chống nấm nhưng bệnh nhân này không được chỉ định thuốc chống nấm ngay từ đầu mà được chỉ định thuốc chống nấm khi có điểm Candida score=3 và không có kết quả xét nghiệm vi sinh dương tính nên được phân vào nhóm điều trị kinh nghiệm. Ngoài ra, nghiên cứu chỉ dừng lại ở mức độ khảo sát mà chưa phân tích mối tương quan giữa đặc điểm bệnh nhân và việc sử dụng thuốc chống nấm cũng như chưa đánh giá được tính hợp lí của phác đồ điều trị.
Tóm lại, nghiên cứu của chúng tôi mặc dù còn tồn tại một số nhược điểm, tuy nhiên đã thực hiện được các mục tiêu mà nghiên cứu đề ra. Nghiên cứu đã khảo sát được phần nào đặc điểm bệnh nhân sử dụng thuốc chống nấm và phản ánh thực tế việc sử dụng thuốc chống nấm tại khoa ICU thuộc Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa bệnh viện Hữu nghị Việt Đức và cho thấy một số vấn đề nổi bật sau:
Mẫu nghiên cứu bao gồm các bệnh nhân tại khoa ICU thuộc bệnh viện tuyến cao nhất trong cả nước nên hầu hết bệnh nhân đều có tình trạng bệnh nặng và là đối tượng có nguy cơ cao nhiễm nấm xâm lấn. Hầu hết các bệnh nhân đều được làm xét nghiệm vi sinh trước và sau khi sử dụng thuốc chống nấm. Điều này cho thấy việc điều trị chú trọng dựa trên bằng chứng và tiến hành theo dõi thường xuyên sau khi sử dụng thuốc chống nấm để đánh giá hiệu quả điều trị.
Tỷ lệ điều trị kinh nghiệm cao gấp 4 lần tỷ lệ đều trị đích cho thấy hầu hết các bệnh nhân đều được điều trị sớm, việc điều trị sớm giúp làm giảm nguy cơ tử vong ở bệnh nhân. Tuy nhiên, điều này cũng có thể phản ánh điều trị kinh nghiệm quá mức dẫn đến gia tăng chi phí điều trị, tương tác thuốc và nguy cơ kháng thuốc đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân khoa ICU tình trạng bệnh nặng và sử dụng đồng thời nhiều thuốc.
Thuốc được sử dụng nhiều nhất là fluconazol, do dung nạp tốt và chi phí phù hợp. Tuy nhiên việc sử dụng fluconazol cần quan tâm tới tính kháng và hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận. Việc sử dụng fluconazol hợp lí thuốc chống nấm cần phải có liều nạp và có liều duy trì phù hợp. Một tỷ lệ rất lớn bệnh nhân không được dùng liều nạp chiếm 30,6%, liều nạp giúp đạt được nồng độ điều trị nhất định trong máu. Việc không dùng liều nạp có thể dẫn tới giảm hiệu quả điều trị. Đối tượng bệnh nhân cần hiệu chỉnh liều
61
theo chức năng thận tương đối lớn chiếm 31,1% và hầu hết các bệnh nhân này đều không được hiệu chỉnh liều theo chức năng thận, liều duy trì của các bệnh nhân này chủ yếu giữ nguyên ở mức liều duy trì 400 mg. Việc dùng mức liều cao hơn mức liều khuyến cáo làm tăng độc tính và tăng tỷ lệ tương tác thuốc. Loài phân lập được chủ yếu là C.
tropicalis, một báo cáo trước đó đã cho thấy có 2/19 trường hợp C. tropicalis kháng fluconazol. Vì vậy, nên làm kháng nấm đồ trước khi sử dụng thuốc chống nấm để đảm bảo hiệu quả điều trị tốt nhất. Kết quả vi sinh cũng cho thấy việc gia tăng các chủng không phải albicans và gia tăng tính kháng với fluconazol tại viện. Về sử dụng caspofungin ở 3 bệnh nhân, 1 bệnh nhân trong số đó cũng không được hiệu chỉnh liều theo chức năng gan. Vì vây, cần phải chú trọng tới việc hiệu chỉnh liều theo chức năng gan, thận của bệnh nhân.
Trong bối cảnh sử dụng đồng thời nhiều thuốc tại khoa ICU và sử dụng fluconazol là thuốc chống nấm chủ yếu mà fluconazol là một chất ức chế hệ thống enzym CYP450 nên tỷ lệ tương tác thuốc giữa thuốc chống nấm và thuốc khác chiếm tỷ lệ khá cao. Hơn nữa, đa phần trong các tương tác thuốc là tương tác chống chỉ định và tương tác quan trọng. Đặc biệt, tương tác giữa fluconazol và erythromycin là tương tác chống chỉ định nên cần tránh tuyệt đối việc dùng đồng thời hai thuốc. Với các tương tác khác, cần chú ý theo dõi nồng độ, giám sát cả tác dụng mong muốn và tác dụng không mong muốn của thuốc trên lâm sàng, chú ý hiệu chỉnh liều dùng nếu cần thiết. Tất cả các tương tác thuốc của caspofungin đều là tương tác quan trọng và đều là tương tác giữa caspofungin và midazolam, tương tác này làm giảm tác dụng của caspofungin do đó khuyến cáo cần nâng mức liều duy trì của caspofungin ở người lớn.
Nghiên cứu chưa đánh giá được tính hợp lí của phác đồ thuốc chống nấm mà khoa ICU là khoa có tỷ lệ sử dụng thuốc chống nấm khá lớn và là nơi có tỷ lệ nhiễm nấm xâm lấn cao. Điều này cho thấy nên thực hiện một nghiên cứu tiến cứu đánh giá tính hợp lí của phác đồ chống nấm, xem xét xây dựng chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm nhằm đánh giá được việc sử dụng thuốc chống nấm tại khoa cũng như đảm bảo việc sử dụng thuốc chống nấm hợp lí.
62
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. Kết luận
Từ kết quả của nghiên cứu: “Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống nấm tại Trung tâm Gây mê và Hồi sức Ngoại khoa bệnh viện Hữu nghị Việt Đức”, chúng tôi rút ra được một số kết luận như sau:
Về đặc điểm bệnh nhân được chỉ định thuốc chống nấm
Nghiên cứu được tiến hành theo dõi trên 118 bệnh nhân có độ tuổi trung bình là 55 tuổi, chủ yếu là nam giới 72,9%. Tỷ lệ bệnh nhân độ thanh thải creatinin nhỏ hơn hoặc bằng 50 ml/phút là 31,1% và có một bệnh nhân suy giảm chức năng gan có điểm Child- pugh B. Có 14 bệnh nhân lọc máu liên tục. Các yếu tố nguy cơ gặp với tỷ lệ cao bao gồm phẫu thuật, thở máy, nhiễm trùng huyết, sử dụng kháng sinh đường toàn thân và đặt catheter tĩnh mạch trung tâm.
Kết quả phân lập cho thấy chỉ có Candida được phân lập và loài được phân lập nhiều nhất là C. tropicalis chiếm tỷ lệ 23/61 mẫu bệnh phẩm phân lập được. Và chưa có kháng nấm đồ để đánh giá tính nhạy cảm của các chủng.
Về đặc điểm sử dụng thuốc chống nấm
Tỷ lệ bệnh nhân điều trị kinh nghiệm là 79,7% (94/118) và điều trị đích là 20,3%
(24/118).
Điều trị đích chủ yếu điều trị Candida phổi (17/24). Điều trị kinh nghiệm: tỷ lệ bệnh nhân có điểm “Candida score” ≥3 là 68,3%.
Thuốc được sử dụng bao gồm fluconazol và caspofungin. Trong đó, fluconazol là thuốc được sử dụng chủ yếu. Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều fluconazol hợp lí là 41,3%. Tỷ lệ bệnh nhân không có liều nạp fluconazol là 30,6%. Tỷ lệ bệnh nhân không được hiệu chỉnh liều duy trì fluconazol theo chức năng thận là 36,6%. Tỷ lệ bệnh nhân dùng liều hợp lí caspofungin là 1/2. Tổng thời gian dùng thuốc chống nấm là 7 (5,0-10,0) ngày.
Tỷ lệ bệnh nhân gặp phải tương tác thuốc là 77,1%. Tỷ lệ thuốc gặp phải tương tác:
fluconazol (94,2%), caspofungin (5,8%). Tỷ lệ tương tác chống chỉ định của fluconazol là 23,1%. Tỷ lệ tương tác quan trọng của fluconazol là 75,4%. Tỷ lệ tương tác quan trọng của caspofungin là 100%.
63 2. Kiến nghị
Trên cơ sở kết quả nghiên cứu, chúng tôi đưa ra kiến nghị với Bệnh viện như sau:
+ Xây dựng hướng dẫn điều trị hoặc phác đồ điều trị nhiễm nấm xâm lấn cho bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực căn cứ vào các hướng dẫn trên thế giới và Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn của Hội Hồi sức Cấp cứu và Chống độc Việt Nam.
+ Cân nhắc triển khai chương trình quản lý sử dụng thuốc chống nấm tại bệnh viện.
+ Thực hiện biện pháp can thiệp giúp đảm bảo liều dùng hợp lí và nhận biết các tương tác thuốc quan trọng thông qua các hoạt động khoa học và can thiệp của Dược lâm sàng
TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT
1. Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Hội đồng Dược thư quốc gia Việt Nam và Trung tâm Dược điển - Dược thư Việt Nam.
2. Hà Nguyễn Nhị Hà, Phạm Hồng Nhung (2016), "Tình hình nghiễm nẫm máu tại bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2016 đến tháng 10/2016", Tạp chí nghiên cứu y học, 2(107).
3. Hội hồi sức cấp cứu và chống độc Việt Nam (2018), Khuyến cáo chẩn đoán và điều trị nhiễm nấm xâm lấn.
4. Sơn Nguyễn Tùng Sơn (2017), Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm dự phòng trên bệnh nhân ghép tế bào gốc tại Viện Huyết học- Truyền máu trung ương, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, Đại học Dược Hà Nội.
5. Thùy Lưu Quang Thùy, Cập nhật dịch tễ học và điều trị nhiễm nấm Candida xâm lấn. 2018: Hội thảo khoa học "Sử dụng hợp lí thuốc chống nấm trong Hồi sức".
6. Uyên Bùi Thị Thu Uyên (2018), Phân tích tình hình sử dụng thuốc kháng nấm tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai, Khóa luận tốt nghiệp Dược sỹ, Đại học Dược Hà Nội.
TIẾNG ANH
7. Aguilar Gerardo, Delgado Carlos, et al. (2015), "Epidemiology of invasive candidiasis in a surgical intensive care unit: an observational study", BMC research notes, 8, tr. 491-491.
8. Agvald-Ohman C., Klingspor L., et al. (2008), "Invasive candidiasis in long-term patients at a multidisciplinary intensive care unit: Candida colonization index, risk factors, treatment and outcome", Scand J Infect Dis, 40(2), tr. 145-53.
9. Alexander B. D., Perfect J. R. (1997), "Antifungal resistance trends towards the year 2000. Implications for therapy and new approaches", Drugs, 54(5), tr. 657- 78.
10. Ananda-Rajah M. R., Slavin M. A., et al. (2012), "The case for antifungal stewardship", Curr Opin Infect Dis, 25(1), tr. 107-15.
11. Astellas Pharma US "Mycamine (micafungin sodium) for injection: US prescribing information", http://www. astellas. us/docs/mycamine-ic. xml.
12. Astellas Pharma US (2018), "CRESEMBA® (isavuconazonium sulfate) Capsules for oral administration For Injection for intravenous administration ", 26/11, 2018, from https://www.astellas.us/docs/cresemba.pdf.
13. Baddley John W., Stephens Jennifer M., et al. (2013), "Aspergillosis in Intensive Care Unit (ICU) patients: epidemiology and economic outcomes", BMC infectious diseases, 13, tr. 29-29.
14. Badiee Parisa, Hashemizadeh Zahra (2014), "Opportunistic invasive fungal infections: diagnosis & clinical management", The Indian journal of medical research, 139(2), tr. 195-204.
15. Bajwa S., Kulshrestha A. (2013), "Fungal infections in intensive care unit:
challenges in diagnosis and management", Ann Med Health Sci Res, 3(2), tr. 238- 44.
16. Bassetti M., Righi E., et al. (2014), "How to manage aspergillosis in non- neutropenic intensive care unit patients", Crit Care, 18(4), tr. 458.
17. Beacon Pharmaceuticals Limited (2018), "Itraconazole 10 mg/ml Oral Solution", 10/12, 2018,
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3293/smpc#PHARMACOKINETI C_PROPS.
18. Blumberg H. M., Jarvis W. R., et al. (2001), "Risk factors for Candidal bloodstream infections in surgical intensive care unit patients: the NEMIS prospective multicenter study. The National Epidemiology of Mycosis Survey", Clin Infect Dis, 33(2), tr. 177-86.
19. Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited (2017), "Fungizone 50mg Powder for Sterile Concentrate", 27/10, 2018, https://www.medicines.org.uk/emc/product/3775/smpc.
20. Casucci Ilenia, Provenzani Alessio, et al. (2014), "Evaluation of treatment of invasive fungal infections", Journal of pharmacology & pharmacotherapeutics, 5(1), tr. 47-52.
21. Control Centers for Disease, Prevention, Recommendations for identification of Candida auris. 2017.
22. D. Sobel Jack. , G. Revankar Sanjay. (2016), "Systemic candidiasis", 07/10, 2018, https://bestpractice.bmj.com.
23. Delaloye Julie, Calandra Thierry (2014), "Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient", Virulence, 5(1), tr. 161-169.
24. Dimopoulos G., Antonopoulou A., et al. (2013), "How to select an antifungal agent in critically ill patients", J Crit Care, 28(5), tr. 717-27.
25. Dupont H., Bourichon A., et al. (2003), "Can yeast isolation in peritoneal fluid be predicted in intensive care unit patients with peritonitis?", Crit Care Med, 31(3), tr. 752-7.
26. EBSCO Information Services (2018), "Invasive candidiasis in adult", 07/10, 2018,
http://www.dynamed.com/login.aspx?direct=true&site=DynaMed&id=115519.
27. Garey K. W., Neuhauser M. M., et al. (2006), "Evaluation of antifungals in the surgical intensive care unit: a multi-institutional study", Mycoses, 49(3), tr. 226- 31.
28. Gilbert D.N., Saag M.S. (2017), The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2017, Antimicrobial Therapy Incorporated.
29. Group on behalf of the COMIC Study, Valerio Maricela, et al. (2014),
"Evaluation of antifungal use in a tertiary care institution: antifungal stewardship urgently needed", Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 69(7), tr. 1993-1999.
30. Hamdy Rana F., Zaoutis Theoklis E., et al. (2017), "Antifungal stewardship considerations for adults and pediatrics", Virulence, 8(6), tr. 658-672.
31. Hankovszky Péter, Társy Domokos, et al. (2015), "Invasive Candida Infections in the ICU: Diagnosis and Therapy", Journal of critical care medicine (Universitatea de Medicina si Farmacie din Targu-Mures), 1(4), tr. 129-139.
32. Hebert M. F., Smith H. E., et al. (2005), "Pharmacokinetics of micafungin in healthy volunteers, volunteers with moderate liver disease, and volunteers with renal dysfunction", J Clin Pharmacol, 45(10), tr. 1145-52.
33. Hermsen E. D., Zapapas M. K., et al. (2011), "Validation and comparison of clinical prediction rules for invasive candidiasis in intensive care unit patients: a matched case-control study", Crit Care, 15(4), tr. R198.
34. Hope W., Morton A., et al. (2002), "Increase in prevalence of nosocomial non- Candida albicans Candidaemia and the association of Candida krusei with fluconazole use", J Hosp Infect, 50(1), tr. 56-65.
35. Horn D. L., Neofytos D., et al. (2009), "Epidemiology and outcomes of candidemia in 2019 patients: data from the prospective antifungal therapy alliance registry", Clin Infect Dis, 48(12), tr. 1695-703.
36. Kale-Pradhan P. B., Morgan G., et al. (2010), "Comparative efficacy of echinocandins and nonechinocandins for the treatment of Candida parapsilosis Infections: a meta-analysis", Pharmacotherapy, 30(12), tr. 1207-13.
37. Kauffman C.A, Marr Kieren A, et al. (2017), "Treatment of candidemia and invasive candidiasis in adults", UpToDate, Waltham, MA, tr.
38. Klingspor L., Tortorano A. M., et al. (2015), "Invasive Candida infections in surgical patients in intensive care units: a prospective, multicentre survey initiated by the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) (2006- 2008)", Clin Microbiol Infect, 21(1), tr. 87.e1-87.e10.
39. Kung H. C., Huang P. Y., et al. (2018), "2016 guidelines for the use of antifungal agents in patients with invasive fungal diseases in Taiwan", J Microbiol Immunol Infect, 51(1), tr. 1-17.
40. Leon C., Ruiz-Santana S., et al. (2009), "Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non- neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study", Crit Care Med, 37(5), tr. 1624-33.
41. Lockhart S. R., Etienne K. A., et al. (2017), "Simultaneous Emergence of Multidrug-Resistant Candida auris on 3 Continents Confirmed by Whole- Genome Sequencing and Epidemiological Analyses", Clin Infect Dis, 64(2), tr.
134-140.
42. Lyman Gary H., Rolston Kenneth V. I. (2010), "How we treat febrile neutropenia in patients receiving cancer chemotherapy", Journal of oncology practice, 6(3), tr. 149-152.
43. Maertens J., Theunissen K., et al. (2005), "Galactomannan and computed tomography-based preemptive antifungal therapy in neutropenic patients at high risk for invasive fungal infection: a prospective feasibility study", Clin Infect Dis, 41(9), tr. 1242-50.
44. McEvoy Gerald, Snow Elaine K., et al. (2018), AHFS Drug Information®
(2018).
45. Meersseman W., Lagrou K., et al. (2007), "Invasive aspergillosis in the intensive care unit", Clin Infect Dis, 45(2), tr. 205-16.
46. Meersseman W., Van Wijngaerden E. (2007), "Invasive aspergillosis in the ICU:
an emerging disease", Intensive Care Med, 33(10), tr. 1679-81.
47. Meersseman W., Vandecasteele S. J., et al. (2004), "Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy", Am J Respir Crit Care Med, 170(6), tr. 621-5.
48. Mencarini J., Mantengoli E., et al. (2018), "Evaluation of candidemia and antifungal consumption in a large tertiary care Italian hospital over a 12-year period", Infection, 46(4), tr. 469-476.
49. Menzin J., Meyers J. L., et al. (2009), "Mortality, length of hospitalization, and costs associated with invasive fungal infections in high-risk patients", Am J Health Syst Pharm, 66(19), tr. 1711-7.
50. Merck and Co. Inc (2015), "Noxafil® (posaconazole) delayed-release tablet, oral suspension, and injection prescribing information", 23/11, 2018, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/022003s018s020,0 205053s002s004,0205596s001s003lbl.pdf.
51. Merck Sharp & Dohme B.V (2011), "Cancidas® (caspofungin acetate) for injection for IV use prescribing information", 30/10, 2018, https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/c/cancidas/cancidas_pi.pdf.
52. Montagna M. T., Caggiano G., et al. (2013), "Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit: results of a multicenter Italian survey (AURORA Project)", Infection, 41(3), tr. 645-653.
53. Mylan Products Ltd. (2018), "Ancotil 2.5g/250ml Solution for Infusion", 10/12, 2018, https://www.medicines.org.uk/emc/product/1398.
54. Nguyen M. H., Peacock J. E., Jr., et al. (1996), "The changing face of candidemia: emergence of non-Candida albicans species and antifungal resistance", Am J Med, 100(6), tr. 617-23.
55. Nivoix Y., Launoy A., et al. (2012), "Adherence to recommendations for the use of antifungal agents in a tertiary care hospital", J Antimicrob Chemother, 67(10), tr. 2506-13.
56. Nucci M., Colombo A. L. (2007), "Candidemia due to Candida tropicalis:
clinical, epidemiologic, and microbiologic characteristics of 188 episodes occurring in tertiary care hospitals", Diagn Microbiol Infect Dis, 58(1), tr. 77-82.
57. Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals (2009), "SPORANOX® (itraconazole) Capsules ", 10/12, 2018,
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020083s046lbl.pdf.
58. Ostrosky-Zeichner L., Sable C., et al. (2007), "Multicenter retrospective development and validation of a clinical prediction rule for nosocomial invasive candidiasis in the intensive care setting", Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 26(4), tr. 271-6.
59. Paphitou N. I., Ostrosky-Zeichner L., et al. (2005), "Rules for identifying patients at increased risk for Candidal infections in the surgical intensive care unit:
approach to developing practical criteria for systematic use in antifungal prophylaxis trials", Med Mycol, 43(3), tr. 235-43.
60. Pappas P. G., Kauffman C. A., et al. (2016), "Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America", Clin Infect Dis, 62(4), tr. e1-50.
61. Paramythiotou E., Frantzeskaki F., et al. (2014), "Invasive fungal infections in the ICU: how to approach, how to treat", Molecules, 19(1), tr. 1085-119.
62. Patterson Thomas F, Thompson III George R, et al. (2016), "Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America", Clinical Infectious Diseases, 63(4), tr. e1-e60.