1.3.1. Bệnh não gan đã được giới thiệu tại Đại hội Tiêu hóa Thế giới 1998 tại Vienna. Theo phân loại này, bệnh não gan được chia theo loại A, B và C tùy thuộc vào nguyên nhân cơ bản.
Bảng 1.2. Phân loại bệnh não gan [33],[34]
TYPE Biểu hiện
Type A BNG ở BN suy gan cấp
Type B BNG ở BN có thông nối cửa chủ, không kèm bệnh lý tại gan
Type C
BNG ở BN xơ gan tiến triển có tăng áp cửa có hoặc không thông nối cửa chủ
1. BNG cơn (Episodic hepatic encephalopathy);
- Có yếu tố khởi phát - Tự phát
- Tái phát.
2. BNG tồn tại mạn tính (Persistent hepatic encephalopathy):
- Nhẹ - Nặng
- Phụ thuộc điều trị
3. Bệnh não gan tối thiểu (Minimal hepatic encephalopathy)
Trong thực hành lâm sàng BNG type c được chia thành 2 thể chính:
(1) BNG lâm sàng (Overt hepatic encephalopathy): BNG cơn và BNG tồn tại.
(2) BNG tiềm ẩn (Covert hepatic encephalopathy): BNG tối thiểu.
1.3.2. Phân loại Theo hệ thống phân loại West Haven
Mức độ nghiêm trọng của bệnh não gan được xếp loại theo tiêu chuẩn West Haven; điều này dựa trên mức độ suy giảm về quyền tự chủ, những thay đổi về ý thức, chức năng trí tuệ, hành vi và sự phụ thuộc vào liệu pháp điều trị [21], [62]:
- Giai đoạn 0:
+ Thay đổi tính cách hoặc hành vi.
+ Thay đổi trí nhớ, giảm khả năng tập trung, suy giảm chức năng trí tuệ, và phối hợp.
+ Không có Asterixis (chứng suy tư thế vận động) là bệnh lý biểu hiện bởi sự suy yếu duy trì một tư thế vận động, gây ra bởi sự bất thường chức năng của trung tâm vận động gian não thất phụ trách điều hòa trương lực của các cơ vận động và đối kháng liên quan đến việc duy trì tư thế. Cũng có thể phát hiện asterixis bằng nghiệm pháp viết: Đưa cho bệnh nhân một cây bút và đọc cho bệnh nhân viết, nếu có Astericis thì nét chữ sẽ run.
- Giai đoạn 1:
+ Thiếu nhận thức không đáng kể.
+ Rút ngắn khả năng chú ý.
+ Hypersomnia (là loại rối loạn giấc ngủ rất hiếm gặp. Rối loạn Hypersomnia khiến giấc ngủ có thể kéo dài tới 18 tiếng/ngày và kéo dài từ ngày này sang ngày khác, thậm chí cả tuần). Mất ngủ, đảo ngược của mô hình giấc ngủ.
+ Trầm cảm, khó chịu. Có thể có Asterixis.
- Giai đoạn 2:
+ Thờ ơ hoặc lãnh đạm.
+ Mất phương hướng.
+ Bất lịch sự trong hành vi.
+ Asterixis biểu hiện rõ.
+ Tăng trương lực cơ, dấu hiệu Flapping – Tremor (+).
+ Run gan: để cẳng tay thẳng góc với cánh tay đặt trên mặt giường, thấy bàn tay run, giật nhanh không đều, do rối loạn trương lực cơ nhất là cơ liên đốt.
+ Buồn ngủ, ngủ lịm, thay đổi tính cách rõ ràng, hành vi không phù hợp, và mất phương hướng liên tục, thường là về thời gian.
- Giai đoạn 3:
+ Ngủ gật nhưng có thể tỉnh được khi kích thích.
+ Mất định hướng về thời gian và địa điểm, nhầm lẫn, mất trí nhớ.
+ Thường xuyên giận dữ, không thể hiểu được lời nói.
+ Dấu hiệu Flapping – Tremor (+) - Giai đoạn 4:
+ Hôn mê có hoặc không có phản ứng với kích thích đau đớn Bảng 1.3. Phân độ Bệnh não gan [5]
Tiêu chuẩn West Haven bao gồm bệnh não gan tối thiểu
Hiệp hội quốc tế về bệnh não gan và chuyển hóa nito
Mô tả Tiêu chuẩn
ứng dụng đề xuất
Bàn luận
Không tổn thương Không bệnh não gan
Được kiểm chứng bình thường Tối thiểu Thể ẩn Biến đổi test tâm
thần kinh hay tâm
Kết quả bất thường test
Không tiêu chuẩn chẩn
thần trên khía cạnh tâm vận/
chức năng điều hành hay biến đổi sinh lý thần kinh không biến đổi trạng thái tâm thần
tâm thần kinh đã chuẩn hóa không biểu hiện lâm sàng
đoán thống nhất. Cần tiêu chuẩn riêng và kinh nghiệm.
Độ I Giảm nhẹ thức
tỉnh
Hưng cảm hay lo lắng
Giảm tập trung Khó làm tính cộng hay trừ
Rối loạn chu kỳ ngủ
Dù còn định hướng không gian thời gian, BN suy giảm nhận thức / hành vi so với bình thường khi khám hay theo ghi nhận của người chăm sóc
Bất thường lâm sàng không ổn định
Độ II Lâm sàng Ngủ gà hay câm lặng
Mất định hướng thời gian
Thay đổi tính cách Hành vi không phù hợp
Loạn thực dụng
Mất định hướng thời gian ( ít nhất ba yếu tố sau đây sai: ngày trong tháng, ngày trong tuần, tháng,
Triệu chứng lâm sàng thay đổi nhưng có dấu hiệu ổn định
Run vẫy mùa hay năm)
Độ III Ngủ nhiều hay lơ
mơ
Đáp ứng với kích thích
Lú lẫn
Mất định hướng nặng
Hành vi kỳ lạ
Mất định hướng không gian ( ít nhất 3 yếu tố sau đây sai: đất nước, tỉnh/
thành phố, nơi chốn)
Triệu chứng lâm sàng ổn định
Độ IV Hôn mê Không đáp
ứng kích thích đau
1.3.3. Chẩn đoán bện não gan [49],[71],[73]
Không có tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán bệnh não gan, tiêu chuẩn West Haven được sử dụng rất phổ biến để xác định tình trạng tâm thần của bệnh nhân , trong khi đó thang điểm Glassgrow để đánh giá mức độ hôn mê của bệnh nhân . Nói chung để chẩn đoán xác đinh, cần kết hợp lâm sàng và cận lâm sàng và loại trừ nguyên nhân khác gây rối loạn tri giác ở BN xơ gan.
1.3.3.1. Lâm sàng bệnh não gan [70]
Hội chứng não - gan cấp tính và mạn tính
Biểu hiện lâm sàng của hội chứng não - gan thường phụ thuộc vào bản chất của bệnh gan ban đầu.
Hội chứng não - gan cấp tính thường gặp ở viêm gan tối cấp, hoại tử gan và một tỉ lệ lớn suy gan cấp. Sau một vài ngày khởi phát của bệnh, bệnh nhân đi dần vào tình trạng hôn mê cho đến khi chết, hôn mê có thể không có triệu chứng báo trước.
Hội chứng não - gan mạn tính chủ yếu là do shunt nối cửa – chủ (portosystemic shunt) được tạo thành tự nhiên do tuần hoàn bàng hệ ở những bệnh nhân bị xơ gan và (hoặc) sau khi phẫu thuật tạo shunt portosystemic. Biểu hiện trạng thái thần kinh từ thờ ơ đến sững sờ, thường tái phát, mạn tính và nếu nặng là tình trạng hôn mê. Hội chứng não – gan cũng thường xảy ra ở người bị xơ gan mà chế độ ăn có nhiều protein, bị chảy máu đường tiêu hóa trên, nhiễm trùng, cổ trướng, sử dụng một số lượng lớn các thuốc lợi tiểu mất kali. Trong giai đoạn cuối của xơ gan, biểu hiện của bệnh não – gan thường khởi đầu từ từ, hôn mê sâu dần và cuối cùng bệnh nhân tử vong.
Quan sát những thay đổi chức năng não, có lợi cho chẩn đoán và điều trị sớm. Đánh giá hiệu quả điều trị dựa trên mức độ thay đổi ý thức, biểu hiện thần kinh và những thay đổi điện não đồ.
Bệnh não gan tối thiểu BN xơ gan có lâm sàng bình thường, nhưng có bất thường về nhận thức và/hoặc thay đổi sinh lý thần kinh. BNG tối thiểu được phát hiện qua một số trắc nghiệm tâm thần kinh.
Các giai đoạn của hội chứng não – gan
Giai đoạn 1: giai đoạn báo trước. Thay đổi nhẹ cá tính và rối loạn hành vi, chẳng hạn như hưng phấn, kích động hoặc sợ hãi, rối loạn hoặc đi tiểu tiện hay đại tiện không tự chủ. Câu trả lời của bệnh nhân vẫn còn chính xác, nhưng phát âm từ không rõ ràng và tương đối chậm, có thể run còn được gọi là run gan hoặc có asterixis,. Bất bình thường điện não đồ (EEG), Giai đoạn này kéo dài vài ngày hoặc vài tuần, triệu chứng đôi khi không rõ ràng, dễ bị bỏ qua.
Giai đoạn 2: tiền hôn mê. Ý thức nhầm lẫn, rối loạn giấc ngủ, rối loạn hành vi. Xuất hiện những triệu chứng mất phương hướng và hiểu biết giảm sút, không xác định đúng thời gian, địa điểm và nhầm lẫn khái niệm. Không thể hoàn thành một phép tính đơn giản, không nhận biết được các hình khối đơn giản như các khối xây dựng, ngôi sao năm cánh, dao động con lắc vv. Nói líu lưỡi, rối loạn viết, hành vi bất thường cũng rất phổ biến. Rối loạn thời gian, ngủ ngày, thậm
chí ảo giác, sợ hãi, giận dữ. Bệnh tâm thần được coi là bình thường. Thời gian này ở những bệnh nhân có dấu hiệu thần kinh quan trọng như tăng phản xạ, tăng trương lực cơ, co cứng cơ cẳng chân và dấu hiệu Babinski dương tính. Giai đoạn này thấy bất thường điện não đồ (EEG). Cử động vô thức có thể xảy ra ở một số bệnh nhân và thất điều.
Giai đoạn 3: giai đoạn ngủ. Tinh thần rối loạn, một loạt các dấu hiệu thần kinh kéo dài hoặc tăng trong hầu hết thời gian, bệnh nhân bị hôn mê, nhưng có thể được đánh thức còn gọi tình trạng này là ngủ gà. Trong thời gian thức có thể trả lời câu hỏi, nhưng thường nhầm lẫn và ảo giác. Run vẫn là triệu chứng thường thấy. Tăng trương lực cơ, chân tay bắt chuồn chuồn. Thường có bất thường dạng sóng điện não đồ.
Giai đoạn 4: hôn mê. Mất hoàn toàn ý thức, không thể thức dậy khi kích thích. Khó chịu với tư thế kích thích đau và phản ứng, phản xạ gân và cơ tăng.
Hôn mê sâu, các phản xạ thay đổi khác nhau, giảm trương lực cơ, có thể có co giật kịch phát, rung giật mắt và tăng thông khí. EEG bất bình thường.
Ranh giới của mỗi giai đoạn thường không rõ ràng, biểu hiện lâm sàng các giai đoạn có thể chồng lên nhau. Tiến triển của bệnh có thể cải thiện sau khi điều trị, mức độ cải thiện có thể lùi giai đoạn hoặc thoát hôn mê. Số ít bệnh nhân với hội chứng não - gan mãn tính trong các giai đoạn khác nhau đã có tổn hại hệ thống thần kinh trung ương xảy ra với sự suy giảm tinh thần, mất điều hòa, những biểu hiện tạm thời có thể tồn tại và nó sẽ trở thành vĩnh viễn.
Lâm sàng của giai đoạn tiềm ẩn bệnh não – gan: bệnh nhân không có biểu hiện lâm sàng, tham gia vào các hoạt động xã hội bình thường. Trong khi lái xe, có nguy cơ tai nạn giao thông, do đó rất được các nước phương tây coi trọng trong những năm gần đây, về phân loại giai đoạn lâm sàng của bệnh não gan là giai đoạn 0.
Tổn thương gan nghiêm trọng thường vàng da rõ ràng, bệnh não - gan, chảy máu tiêu hóa và hơi thở có mùi gan. Bệnh sẽ diễn biến phức tạp bởi một
loạt các biến chứng nhiễm trùng, hội chứng gan thận và phù não vv, biểu hiện lâm sàng phức tạp hơn.
1.3.3.2. Cận lâm sàng [70]
- Xét nghiệm cho thấy xơ gan tiến triển: Rối loạn tổng hợp và rối loạn sinh hóa gan.
- Xét nghiệm nồng độ amoniac máu [23],[46]: Tuy không phải là xét nghiệm để xác định bệnh não gân, nhưng nồng độ NH3 thường xuyên được theo dõi trên lâm sàng. Bình thường nồng độ NH3 trong huyết thanh máu tĩnh mạch lúc đói là 40 ~ 70μg/dl. Amoniac huyết thanh máu tĩnh mạch lúc đói tương đối ổn định và đáng tin cậy. Khoảng 80% BNG có NH3 tăng > 100 mmol/L (ít nhất 2 lần giới hạn trên bình thường). Khi NH3 tăng, có nghĩa là nhiễm độc thần kinh này do NH3 thúc đẩy. Nồng độ NH3 máu không có giá trị chẩn đoán Bệnh não gan, cũng không có chỉ định theo dõi xơ gan tiến triển.
Lưu Ý: Một số nguyên nhân gây tăng NH3 không phải bệnh gan: XHTH, sử dụng lợi tiểu, shock, bệnh thận, nhiễm trùng tiểu doproteus (sản xuất urease), shunt cửa chủ (tự phát hay phẫu thuật), rượu, thuốc lá, tập thể dục nặng.
- Điện não đồ (EEG): Điện não đồ, chủ yếu phản ánh hoạt động của tế bào thần kinh vỏ não, có thể cho thấy sự chậm lại tiến triển của hoạt động nền và hình thái sóng bất thường. Những tiến bộ gần đây trong phân tích điện não đồ cho phép cung cấp dữ liệu có thể định lượng tốt hơn và nhiều thông tin hơn [39],[53].
EEG không phải là chỉ định có giá trị chẩn đoán, ở một mức độ nhất định có ý nghĩa tiên lượng. Bất thường chiếm 43-100% ở BNG lâm sàng, xảy ra rất sớm, trước khi có rối loạn tâm lý hoặc sinh hóa. Thay đổi nhịp điệu sóng chậm điển hình, chủ yếu là 4-7 lần mỗi phổ của sóng θ, một số cũng xảy ra 1-3 lần mỗi sóng δ. Tình trạng hôn mê xảy ra khi thấy đồng thời trên cả hai mặt biến động cao đối xứng của sóng δ.
- Test kiểm tra nối số A &B [30].
Sử dụng các test kiểm tra trí thông minh sẽ giúp cho chẩn đoán sớm bệnh não - gan hữu ích nhất. Trong test này, các số được sắp xếp một cách tùy ý và phải được kết nối với nhau một cách nhanh nhất có thể theo đúng trình tự của chúng bằng cách sử dụng một cây bút chì để nối một đường thẳng giữa chúng.
Trong test này người hoàn toàn khỏe mạnh có thể hoàn thành nối số trong vòng chưa đầy 30 giây. Nếu như thực hiện việc này kéo dài trên 30 giây, rất có thể bị bệnh não gan tiềm ẩn
Bảng 1.4. Lượng giá test nối số A [30]
Thời gian yêu cầu Giai đoạn hôn mê gan
Dưới 30 giây Không bị
31 đến 50 giây 0 - I
51 đến 80 giây I - II
81 đến 120 giây II - III
Buộc chấm dứt III
- Chẩn đoán hình ảnh:
Bệnh nhân bị bệnh gan cấp tính, hình ảnh CTscan sọ não và MRI sọ não thấy phù não. Bệnh nhân bị bệnh gan mạn tính có thể thấy mức độ khác nhau của teo não. Ngoài ra, chụp cộng hưởng từ sọ não ở bệnh nhân xơ gan được hiển thị T1W trong globus pallidus thấy tăng tín hiệu nhiễm độc mangan tính.
Loại trừ nguyên nhân khác gây rối loạn tri giác xảy ra ở BN xơ gan - Cũng có thể xem là chẩn đoán phân biệt.
- Bất thường tâm thần kinh xảy ra ở BN xơ gan, không liên quan đến BNG:
- Bệnh não do chuyển hóa: Hạ đường huyết, rối loạn điện giải, thiếu oxy, tăng thán khí, hội chứng u rê huyết cao, nhiễm ceton acid.
- Bệnh não do độc tố: Rượu (hội chứng cai rượu, ngộ độc rượu, hội chứng Wemicke Korsakoff), thuốc tâm thần, salicylate, kim loại nặng.
- Tốn thương tại não: Xuất huyết não, nhồi máu não, áp xe não hay u não.
1.3.4. Điều trị bệnh não gan [14],[75]
Các phác đồ dùng để điều trị cho bệnh nhân bị não gan bắt đầu từ năm 1970, nhưng nhiều nghiên cứu trong thiết kế của họ có sai sót. Hầu hết các nghiên cứu đều thiếu các định nghĩa chuẩn và thang điểm của bệnh não gan, bao gồm cỡ mẫu nhỏ và hiếm khi sử dụng nhóm chứng giả dược. Mặc dù những hạn chế mà nghiên cứu đã tìm ra rằng việc loại bỏ ammonia khỏi cơ thể là rất quan trọng đối với việc điều trị HE, các bác sỹ lâm sàng vẫn áp dụng rộng rãi [76].
1.3.4.1. Phác đồ điều trị bệnh não gan. Điều trị các nguyên nhân gây ra
Một trong những khía cạnh quan trọng nhất trong việc điều trị bệnh não gan là nhanh chóng công nhận và điều trị các nguyên nhân gây ra chứ không phải giả định về sự suy giảm chức năng của tế bào gan. Fessel và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng bệnh não gan là do các yếu tố đảo ngược gây ra trên 80% bệnh nhân. Các yếu tố này gồm táo bón, nhiễm trùng, hạ kali huyết, xuất huyết tiêu hóa, tăng lượng protein, thuốc an thần. Do đó, xác định và hiệu chỉnh các yếu tố có thể có lợi trong điều trị hầu hết các giai đoạn HE [54].
1.3.4.2. Điều trị dựa vào giả thuyết NH3 Chế độ ăn [28]
Không có bằng chứng đáng kể nào chứng minh việc hạn chế protein trong số các bệnh nhân xơ gan. Do đó một chế độ ăn kiêng với khoảng từ 1 đến 1,5 g protein / kg trọng lượng cơ thể mỗi ngày có thể an toàn cho bệnh nhân mắc bệnh não gan. Cordoba và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng chế độ mà có giới hạn protein không cải thiện bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan [28]. Các nguồn cung cấp protein có thể rất quan trọng trong việc kiểm soát bệnh não gan, Bianchi trình bày trong một thử nghiệm chéo ngẫu nhiên rằng các protein thực vật cao hơn các protein có nguồn gốc động vật [21]. Theo một quy luật chung, những bệnh nhân đang tiến triển bệnh não gan từ chế độ ăn protein có nguồn gốc động vật đòi hỏi phải thay thế một chế độ ăn uống cân bằng với protein thực vật và chế độ ăn nhiều chất xơ [29].
Lactulose
Lactulose và lactitol là các disaccharides không hấp thu được qua đường tiêu hóa. Chúng được cho là làm giảm sự tạo thành ammonia bởi vi khuẩn, làm cho ammonia không thể hấp thụ được bằng cách biến đổi nó thành các ion ammonium (NH4 +) và làm tăng quá trình chuyển hóa qua đường ruột. Als- Nielsen và các cộng sự đã chứng minh trong một nghiên cứu tổng lactulose và lactitol có hiệu quả hơn giả dược trong điều trị bệnh não gan [16], tuy nhiên không chỉ ra được hiệu quả về tỉ lệ sống sót. Prasad và các cộng sự nghiên cứu trên 61 bệnh nhân cho thấy lactulose cải thiện chức năng nhận thức và chất lượng cuộc sống liên quan đến sức khoẻ ở những bệnh nhân bị bệnh não gan tối thiểu [59],[79]. Morgan và các đồng nghiệp cho thấy lactitol có thể dung nạp tốt hơn và tạo ra ít tác dụng phụ hơn lactulose [50]. Tác dụng phụ của lactulose và lactitol bao gồm khả năng bị tiêu chảy, đầy hơi và buồn nôn. Trong suy gan cấp , không rõ liệu lactulose có lợi. Tác dụng phụ có thể tăng lên và có thể gây trở ngại cho việc cấy ghép gan nếu cần [35],[57].
Điều trị bằng kháng sinh
Rifamicin là kháng sinh đường uống và có độ hấp thu dưới 0,4%. Được cục quản lý thực phẩm - dược phẩm Mỹ (FDA) xác nhận để điều trị bệnh não gan. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng, những bệnh nhân sử dụng Rifamicin trong 6 tháng có khả năng bảo vệ các giai đoạn lâm sàng của bệnh não gan ( giảm 58%
nguy cơ, P<0,0001) [82]. Việc sử dụng rifaximin được chứng minh là tốt hơn so với lactulose/lactitol ở các bệnh nhân từ mức độ vừa cho đến nặng [20]
Neomycin, Neomycin là thuốc kháng sinh được FDA chấp thuận và cấp để điều trị bệnh gan cấp tính, không phải mạn tính. Neomycin đã được sử dụng trên lâm sàng trong rất nhiều năm để điều trị bệnh não gan. Conn và các đồng nghiệp nghiên cứu trên 33 bệnh nhân thấy rằng hiệu quả của Neomycin giống như lactose [27]. Tuy nhiên, trong một nghiên cứu ngẫu nhiên của Strauss, neomycin được cho là không tốt hơn so với giả dược ở 39 bệnh nhân với bênh não gan [69]. Neomycin được cho là hấp thu kém, việc sử dụng lâu dài có thể dẫn đến độc tính thận và độc tính mắt.