CHƯƠNG 2: TỔNG QUAN LÝ THUYẾT
2.4. Phản ứng Thiol-maleimide
Phản ứng thiol và maleimide đã từ lâu được công nhận là phản ứng cộng loại Michael hiệu quả cao nhất [10, 15]. Hiệu ứng hút điện tử của hai nhóm carbonyl hoạt tính kết hợp với sự giải phóng sức căng của vòng của phân tử maleimide trong quá trình hình thành sản phẩm đã cung cấp một tác động không nhỏ cho phản ứng thiol-maleimide.
Hình 2.16: Dạng vòng trong cấu tạo phân tử maleimide với 2 nhóm cacbonyl hút điện tử làm hoạt hóa nối đôi
Với độ tin cậy, hiệu quả và tính chọn lọc cao, các phản ứng thiol-maleimide được xem như là phương tiện chính cho quá trình liên hợp sinh học (quá trình gắn các đại phân tử
Luận văn thạc sĩ Lê Lâm phân tử vào các phân tử sinh học-ứng dụng trong thuốc) trong vài thập kỷ gần đây. Ngoài
ra gần đây phản ứng thiol-maleimide được ứng dụng nhiều trong polyme, tổng hợp vật liệu nói riêng và khoa học vật liệu nói chung [15]. Phần lớn các công trình này nổi lên cùng với sự phát triển của hóa học ”Click” trong khoa học vật liệu [9, 16].
2.4.2. Cơ chế của phản ứng Thiol-maleimide
Cơ chế của phản ứng Thiol-maleimide được miêu tả giống như cơ chế của một phản ứng Michael điển hình như sau:
Hình 2.17: Cơ chế quá trình cộng Thiolate và liên kết đôi trong cấu trúc vòng maliemide
Luận văn thạc sĩ Lê Lâm - Đầu tiên các thiolate R-S- (đóng vai trò như một Michael donor) tấn công vào nối
đôi được hoạt hóa bằng 2 nhóm cacbonyl trên vòng của phân tử maleimide (đóng vai trò một Michael acceptor) để hình thành các Enolate trung gian.
- Các Enolate trung gian này phản ứng với các phân tử thiol khác tạo ra sản phẩm cộng và trả lại vào môi trường một Thiolate.
Trên là cơ chế của quá trình cộng thiol vào phân tử maleimide. Điều cốt lỗi là phản ứng có tính chọn lọc cao khi Michael donor cộng vào Michael accpetor. Nhưng quy trình trên muốn diễn ra thì ban đầu phải có một lượng thiolate R-S- đủ lớn. Theo như các nghiên cứu gần đây quá trình tạo thiolate ban đầu được diễn ra theo 2 cách tùy theo xúc tác sử dụng [7, 13, 17]:
a) Xúc tác bazơ
Hình 2.18: Cơ chế khơi mào với xúc tác bazơ
Theo cơ chế khơi màu-bazơ, một lượng các xúc tác bazơ yếu (như triethylamine, Et3N hay TEA) được sử dụng để loại proton của lượng thiol có sẵn, kết quả tạo ra anion thiolate.
b) Xúc tác ái nhân
Hình 2.19: Cơ chế khơi màu với xúc tác ái nhân.
Một tác nhân ái nhân mạnh, tấn công vào liên kết π của maleimide, tạo thành một enolate trung gian bền vững. Enolate trung gian này tác dụng với thiol trong môi
Luận văn thạc sĩ Lê Lâm trường tạo ra một sản phẩm phản ứng cộng cũng như một thiolate khác tương đương
có thể duy trì chu kỳ xúc tác.
Các phản ứng thiol-maleimide cũng có thể khơi mào bằng gốc tự do [18-20]. Tuy nhiên, khi so sánh với phản ứng thiol-maleimide khơi màu-bazơ các phản ứng với khơi màu-gốc tự do diễn ra chậm hơn vì rằng con đường gốc tự do trung gian thường ưu tiên cho các alkenes giàu electron. Trong trường hợp maliemide thì nối đôi bị thiếu điện tử vì các nhóm hút điện tử cacbonyl gắn trên vòng.
Một số nghiên cứu gần đây [4, 5, 21, 22] của Lowe, Haddleton, và Bowman cho thấy rằng động học và cơ chế (khơi màu- bazơ hoặc ái nhân) của một phản ứng thiol-Michael phụ thuộc vào sự kết hợp đặc trưng bộ xúc tác ba ái nhân/bazơ, acceptor Michael và thiol. Các nghiên cứu này giúp ít cho việc thiết kế phản ứng thiol-Michael khi thay đổi các thiol khác hoặc acceptor Michael trong cùng một hỗn hợp phản ứng (vd: hệ 3 hoặc 4 phần tử). Sự hiểu biết toàn diện về cấu trúc, năng lượng học, và động học là những nhân tố ảnh hưởng đến việc kết hợp bộ ba: thiol, acceptor Michael, và xúc tác theo cơ chế khơi màu-bazơ hoặc khơi màu-ái nhân hoặc kết hợp cả hai vẫn chưa phát triển. Cũng có một vài khảo sát [6] nhằm làm rõ các điều kiện phản ứng (dung môi, hàm lượng của xúc tác.v.v…) về khía cạnh năng lượng học và động học. Nghiên cứu chi tiết về cơ chế còn thiếu trong trường hợp phản ứng thiol-maleimide cũng do kết quả động học quá nhanh của chúng.