4.2. Sinh khả dụng của RMP trên ng−ời tình nguyện
4.2.3. Đánh giá sinh khả dụng của RMP trong các chế phẩm hỗn hợp và đơn lẻ
Sự khác biệt nồng độ RMP trung bình ở mỗi thời điểm thể hiện trong hình 4.2
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
0 5 10 15 20 25
thêi gian (giê)
Nồng độ (mcg/ml)
R RH+Z R-H-Z
Hình 4.2. Nồng độ RMP khi uống RMP đơn độc, R-H-Z và viên hỗn hợp RH+Z
Để so sánh sinh khả dụng giữa các dạng chế phẩm, các thông số Cmax, AUC0-12 và AUC được chuyển logarith tự nhiên để phân tích phương sai và tính khoảng tin
Bảng 4.14. Số liệu chuyển Logarit tự nhiên của AUC0-12; AUC0-∞; Cmax
Ln AUC0-12 Ln AUC0-∞ Ln Cmax
Ng−êi
TN R RH+Z R-H-Z R RH+Z R-H-Z R RH+Z R-H-Z
A 4,19 3,18 3,56 4,21 3,19 3,71 2,83 1,94 2,29
B 4,35 3,69 4,02 4,52 3,96 4,11 2,79 1,75 2,33
C 4,38 3,69 4,21 4,58 4,18 4,46 2,75 1,71 2,36
D 4,31 2,95 4,15 4,58 3,12 4,27 2,71 1,61 2,46
E 4,44 4,07 4,48 4,67 4,43 4,59 2,65 2,12 2,64
F 4,56 2,22 4,14 4,68 2,70 4,38 2,76 1,08 2,53
G 4,79 4,25 4,21 5,08 4,39 4,39 3,22 2,30 2,54
H 4,02 3,10 3,55 4,24 3,13 3,84 2,52 1,83 1,98
I 4,38 3,41 3,82 4,48 3,54 4,14 2,92 1,98 2,11
K 4,04 3,88 3,85 4,22 4,00 4,13 2,47 1,84 2,25
L 3,76 3,32 3,69 3,98 3,39 3,88 2,34 1,72 2,12
M 4,37 3,77 4,07 4,71 3,88 4,24 2,74 2,13 2,32
TB 4,30 3,46 3,98 4,50 3,66 4,18 2,73 1,83 2,33 SD 0,27 0,56 0,29 0,30 0,56 0,27 0,23 0,31 0,20 CV% 6,3 16,2 7,3 6,7 15,3 6,5 8,4 16,9 8,6
4.2.3.2. So sánh chỉ số AUC0-12
AUC là chỉ số biểu thị t−ợng tr−ng cho l−ợng thuốc vào đ−ợc vòng tuần hoàn ở dạng còn hoạt tính, đ−ợc sử dụng để đánh giá l−ợng thuốc hấp thu đ−ợc. Kết quả so sánh AUC0-12 ở bảng 4.15.
Bảng 4.15 : So sánh AUC0-12 giữa viên đơn lẻ (R-H-Z) và Rifampicin đơn độc (R), giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và viên đơn lẻ
AUC0-12 (àg.h/ml) %AUC0-12 Ng−êi
tình nguyện R-H-Z RH+Z R R-H-Z/R RH+Z/R-H-Z
A 35,31 24,03 66,04 53,47 68,06
B 55,50 39,96 77,39 71,72 72,01
C 67,28 39,99 79,73 84,38 59,43
D 63,66 19,13 74,13 85,88 30,04
E 87,82 58,62 85,09 103,21 66,75
F 62,91 9,23 95,52 65,86 14,67
G 67,57 70,01 120,63 56,01 103,61
H 34,76 22,27 55,59 62,52 64,09
I 45,64 30,26 80,04 57,02 66,29
K 47,17 48,60 56,96 82,80 103,04
L 39,89 27,54 42,89 93,01 69,03
M 58,66 43,23 79,36 73,91 73,69
TB 55,51 36,07 76,11 74,15 65,89 SD 15,69 17,45 20,17 15,89 24,99
Chỉ số AUC0-12 trung bình khi uống R-H-Z thấp hơn so với uống RMP đơn độc, sinh khả dụng tương đối được tính bằng tỷ lệ AUC0-12 của RMP khi uống R-H-Z so với RMP đơn độc là 74,15%.
Đối với viên hỗn hợp, AUC0-12 trung bình là 36,07 àg.h/ml thấp hơn so với uống viên đơn lẻ R-H-Z (55,51 àg.h/ml). Sinh khả dụng tương đối của viên hỗn hợp so với viên đơn lẻ là 65,89%.
Dựa trên số liệu AUC0-12 đã chuyển logarith, sau khi phân tích phương sai với biến phụ thuộc là lnAUC0-12 (Bảng 4.14.) khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-12 giữa R- H-Z và RMP là 54% - 97%; của tỷ lệ AUC0-12 giữa RH+Z và R-H-Z là 45 - 80%
(Bảng 4.16)
Bảng 4.16. Phân tích ph−ơng sai với biến phụ thuộc là ln AUC0-12 Nguồn biến thiên Bậc tự do
(df)
Tổng bình ph−ơng (SS)
Trung b×nh b×nh
ph−ơng (MS) F P
Trình tự thử 2 0,09 0,05 0,164 0,85152
Ng−ời tình nguyện 9 2,58 0,29 2,553 0,03882
Giai đoạn 2 0,19 0,09 0,827 0,45185
ChÕ phÈm 2 4,30 2,15 19,172 0,00002
Sai sè 20 2,24 0,11
Tổng 35 9,40
Bảng 4.17. Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-12 giữa viên đơn lẻ (R-H-Z) và (RMP) đơn độc, giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và đơn lẻ (R-H-Z)
Khoảng tin cậy 90%
Tỷ lệ AUC0-12
Giới hạn d−ới Giới hạn trên R-H-Z/R 54% 97%
RH+Z/R-H-Z 45% 80%
4.2.3.2. So sánh AUC0-∞
Bảng 4.18. So sánh AUC0-∞ giữa viên đơn lẻ (R-H-Z) và rifampicin đơn độc (R), giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và viên đơn lẻ
AUC0-∞(àg.h/ml) %AUC0-∞ Ng−êi
TN R-H-Z RH+Z R R-H-Z/R RH+Z/R-H-Z
A 40,97 24,23 67,35 60,83 59,14 B 60,85 52,22 91,91 66,21 85,82 C 86,47 65,37 97,49 88,70 75,60 D 71,74 22,59 97,90 73,28 31,49 E 98,53 83,94 106,28 92,71 85,19 F 80,19 14,85 108,09 74,19 18,52 G 80,86 80,97 161,54 50,06 100,14 H 46,55 22,97 69,26 67,21 49,34
I 62,86 34,63 88,62 70,93 55,09 K 62,08 54,81 68,06 91,21 88,29 L 48,38 29,61 53,26 90,84 61,20 M 69,40 48,30 110,84 62,61 69,60 TB 67,39 44,54 93,38 74,06 64,95 SD 17,27 23,46 28,45 13,94 24,17 CV% 25,63 52,67 30,47 18,82 37,21
Tương tự như AUC0-12, chỉ số AUC0-∞ cũng cho thấy khi uống R-H-Z đơn lẻ (67.39 àg.h/ml) thấp hơn so với uống RMP đơn độc (93,38 àg.h/ml), viên hỗn hợp (44,54 àg.h/ml) thấp hơn so với viên đơn lẻ.
Sinh khả dụng tương đối tính theo AUC0-∞ của viên đơn lẻ so với RMP đơn độc là 74,06%, viên hỗn hợp so với viên đơn lẻ là 64,95%.
Sau khi phân tích ph−ơng sai với biến phụ thuộc là lnAUC0-∞ (Bảng 4.19), khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-∞ giữa R-H-Z đơn lẻ và RMP đơn độc là 56% - 95%, giữa RH+Z và R-H-Z là 46 – 77% (Bảng 4.20)
Bảng 4.19 : Phân tích ph−ơng sai với biến phụ thuộc là ln AUC0-∞ Nguồn biến thiên Bậc tự do
(df)
Tổng bình ph−ơng (SS)
Trung b×nh b×nh
ph−ơng (MS) F P
Trình tự thử 2 0,10 0,05 0,143 0,86873
Ng−ời tình nguyện 9 3,14 0,35 3,787 0,00629
Giai đoạn 2 0,13 0,07 0,713 0,50203
ChÕ phÈm 2 4,28 2,14 23,283 0,00001
Sai sè 20 1,84 0,09
Bảng 4.20. Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-∞ giữa viên đơn lẻ (R-H-Z) và (RMP) đơn độc, giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và đơn lẻ (R-H-Z)
Khoảng tin cậy 90%
Tỷ lệ AUC0-∞
Giới hạn d−ới Giới hạn trên R-H-Z/R 56% 95%
RH+Z/R-H-Z 46% 77%
4.2.3.3. So sánh chỉ số Cmax
Cmax là nồng độ rifampicin cao nhất đạt được trong huyết tương, đối với rifampicin đây là chỉ số quan trọng liên quan tới nồng độ điều trị và nồng độ độc. Sự khác biệt giữa các cá thể về nồng độ Cmax và thời gian đạt đ−ợc Cmax đã thể hiện trong các bảng 4.8. đến 4.13. và các kết quả so sánh thể hiện trong bảng 4.21.
Bảng 4.21. So sánh Cmax viên đơn lẻ (R-H-Z) và Rifampicin đơn độc (R), giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và viên đơn lẻ
Cmax (àg/ml) %Cmax
Ng−êi TN
R-H-Z RH+Z R R-H-Z/R RH+Z/R-H-Z
A 9,89 6,93 16,98 58,24 70,07
B 10,27 5,76 16,29 63,04 56,09
C 10,64 5,53 15,71 67,73 51,97
D 11,72 4,99 15,06 77,82 42,58
E 14,00 8,3 14,21 98,52 59,29
F 12,54 2,94 15,87 79,02 23,44
G 12,71 10,01 24,94 50,96 78,76
H 7,27 6,26 12,39 58,68 86,11
I 8,23 7,26 18,46 44,58 88,21
K 9,51 6,32 11,78 80,73 66,46
L 8,32 5,56 10,40 80,00 66,83
M 10,15 8,42 15,44 65,74 82,96
TB 10,44 6,52 15,63 68,76 64,40 SD 2,01 1,84 3,72 15,07 19,15 CV% 19,3 28,2 23,8 21,92 29,74
Khi uống R-H-Z viên đơn lẻ, chỉ số Cmax RMP đạt đ−ợc thấp hơn so với uống RMP đơn độc, đạt tỷ lệ 68,76%. Nh− vậy, C khi uống RMP cùng INH - PZA đơn lẻ
Cmax RMP viên hỗn hợp (trung bình 6,52 àg/ml) thấp hơn so với viên đơn lẻ (10,44àg/ml)
Số liệu chuyển logarith của Cmax đ−ợc trình bày ở bảng 4.14 và phân tích ph−ơng sai thể hiện trong bảng 4.22.
Bảng 4.22. Phân tích ph−ơng sai với biến phụ thuộc là ln Cmax Nguồn biến thiên Bậc tự do
(df)
Tổng bình ph−ơng (SS)
Trung b×nh b×nh
ph−ơng (MS) F P
Trình tự thử 2 0,19 0,10 1,085 0,37825
Ng−ời tình nguyện 9 0,80 0,09 1,890 0,11299
Giai đoạn 2 0,12 0,06 1,291 0,29683
ChÕ phÈm 2 4,78 2,39 50,781 0,00000
Sai sè 20 0,94 0,05
Tổng 35 6,84
Bảng 4.23. Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ Cmax giữa viên đơn lẻ (R-H-Z) và (RMP) đơn độc, giữa viên hỗn hợp (RH+Z) và đơn lẻ (R-H-Z)
Khoảng tin cậy 90%
Tỷ lệ Cmax
Giới hạn d−ới Giới hạn trên R-H-Z/R 56% 81%
RH+Z/R-H-Z 51% 74%
Khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ Cmax giữa RMP đơn độc và R-H-Z viên đơn lẻ nằm trong khoảng 56% – 81%, giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ là 51% – 74%.
4.2.3.4. So sánh tmax
Bảng 4.24. So sánh giá trị tmax giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ tmax (h)
Ng−êi t×nh
nguyện RMP đơn độc R-H-Z đơn lẻ Viên hỗn hợp RH+Z
A 1 1 2
B 1,5 0,75 3
C 1 1 2
D 1 1,5 2
E 1,5 1 3
F 1 1 4
G 1 0,75 3
H 1 1,5 3
I 0,75 0,75 2
K 1 1 2,5
L 1 0,75 2,5
M 1,5 1,5 3
Trung b×nh 1,10 1,04 2,67
SD 0,25 0,30 0,62
Trung vị 1,00 1,00 2,75
Bằng phép thử Wincoxon thống kê phi tham số (Wincoxon Signed Rank Test) cho thấy tmax RMP viên hỗn hợp lớn hơn so với uống đơn lẻ ở mức có ý nghĩa thống kê (P < 0,01), không thấy sự khác biệt có ý nghĩa về tmax giữa uống viên đơn lẻ so với uống RMP đơn độc.