5.2. Đánh giá sinh khả dụng của rifampicin
5.2.3. So sánh sinh khả dụng của RMP viên hỗn hợp và RMP – INH – PZA đơn
Những lợi ích của dạng thuốc chống lao hỗn hợp nhiều thành phần trong thực hành điều trị là không thể phủ nhận, vì vậy thuốc chống lao dạng FDC đ−ợc WHO và IUATLD khuyến cáo sử dụng trong Chương trình chống lao quốc gia. Điểm đặc biệt của RMP trong chế phẩm FDC là nguy cơ giảm sinh khả dụng rất lớn (thể hiện ở sự giảm chỉ số Cmax và AUC). Mặc dù đ−ợc kiểm định về hàm l−ợng trong viên so với trên nhãn đều đạt xấp xỉ 100%, độ hoà tan cũng đạt tiêu chuẩn yêu cầu nh−ng có những điểm khác biệt về nồng độ RMP huyết tương khi uống trên cùng nhóm người tình nguyện khoẻ mạnh ở cùng mức liều.
Trong nghiên cứu này, với liều đơn 450 mg RMP viên hỗn hợp và viên đơn lẻ, nồng độ RMP huyết tương đo ở 13 thời điểm trong vòng 24h ở nhóm người tình nguyện khoẻ mạnh khác nhau theo từng chế phẩm.
Trong bảng 4.8, 4.10; 4.12 và hình 4.2 cho thấy nồng độ RMP huyết tương ở mọi thời điểm đo đ−ợc của viên hỗn hợp đều thấp hơn so với viên đơn lẻ. Kết quả so sánh một số thông số d−ợc động học cho thấy sự giảm sinh khả dụng của RMP trong các chế phẩm hỗn hợp.
5.2.3.1. So sánh chỉ số AUC viên hỗn hợp và viên đơn lẻ.
Bảng 4.15 và 4.18 cho thấy AUC0-12 và AUC0-∞ viên hỗn hợp RH thấp hơn viên đơn lẻ ở mọi cá thể. Điều này đồng nghĩa với khi uống viên hỗn hợp, tổng l−ợng thuốc hấp thu vào vòng tuần hoàn thấp hơn so với uống viên chuẩn đơn lẻ.
AUC0-∞ viên đơn lẻ đạt 67,39 ± 17,27 àg.h/ml trong khi viên hỗn hợp là 44,54 ± 23,46 àg.h/ml. Tỷ lệ AUC0-∞ viên hỗn hợp so với viên đơn lẻ (sinh khả dụng tương đối của viên hỗn hợp) là 64,95% (bảng 4.18).
Kết quả phân tích ph−ơng sai và tính khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-∞ giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ sau khi chuyển logarith AUC0-∞ cho thấy khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ này 46% – 77%, thấp hơn tiêu chuẩn cần đạt.
T−ơng tự nh− vậy, AUC0-12 trong bảng 4.15 và 4.17 cho thấy tỷ lệ giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ chỉ đạt 65,89%, khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ AUC0-12 giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ là 45% - 80%.
Theo quy định của WHO và FDA, khi so sánh chế phẩm thử với chế phẩm chuẩn đối chiếu, tỷ lệ cần đạt nằm trong khoảng 80% – 125 % là chấp nhận chế
phẩm đó đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng. Nh− vậy, viên hỗn hợp RH có sinh khả
dụng tương đối thấp.
5.2.3.2. So sánh Cmax RMP viên hỗn hợp so với viên đơn lẻ
Bảng 4.21 cho thấy Cmax RMP của mọi cá thể thử nghiệm uống viên hỗn hợp thấp hơn so với viên đơn lẻ. Tính trung bình cho cả nhóm, Cmax RMP của viên hỗn hợp RH là 6,52 ± 1,84 àg/ml, viên đơn lẻ 10,44 ± 2,01 àg/ml. So với viên đơn lẻ Cmax viên hỗn hợp đạt 64,40%. Kết quả phân tích phương sai và tính khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ Cmax giữa viên hỗn hợp và viên đơn lẻ sau khi chuyển logarith Cmax cho thấy khoảng tin cậy 90% của tỷ lệ này từ 51% – 74%, thấp hơn tiêu chuẩn cần
đạt. Theo quy định của WHO và FDA, khi so sánh chế phẩm thử với chế phẩm chuẩn đối chiếu, tỷ lệ cần đạt nằm trong khoảng 80% – 125 % là chấp nhận chế phẩm đó đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng.
Với chỉ số Cmax và AUC0-12, AUC0-∞ viên hỗn hợp thấp hơn viên đơn lẻ và chỉ số sinh khả dụng tương đối đạt 64,04% có thể kết luận các chế phẩm hỗn hợp được
đánh giá trong nghiên cứu này có sinh khả dụng thấp. Năm 1989, Acocella đã công bố trên tạp chí của Hiệp hội bài lao và bệnh phổi quốc tế về kết quả nghiên cứu về sinh khả dụng của RMP trong một số chế phẩm thuốc chống lao (4 chế phẩm RMP
đơn lẻ, 4 chế phẩm hỗn hợp RH (RMP – INH), 4 chế phẩm RHZ (RMP – INH- PZA) so sánh với các chế phẩm chuẩn đơn lẻ RMP, INH, PZA. Chỉ có 1 chế phẩm RMP đơn lẻ đ−ợc sản xuất ở châu âu, còn lại các chế phẩm thử nghiệm trong nghiên cứu này đ−ợc sản xuất và sử dụng ở các n−ớc châu á). Kết quả nghiên cứu
đã cho thấy: 4 chế phẩm RMP đơn lẻ đều đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng, trong khi
đó cả 4 chế phẩm RHZ đều có sinh khả dụng thấp,đặc biệt 1 chế phẩm có nồng độ RMP trong huyết tương đạt 50% so với chế phẩm chuẩn.[6]
Trong nghiên cứu của Pillai và cộng sự[33] (1999) đánh giá sinh khả dụng tương
đối của 10 chế phẩm hỗn hợp (RH và RHZ) từ các nhà sản xuất khác nhau bằng phương pháp đánh giá sinh khả dụng RMP được đơn giản hoá, lấy các mẫu máu ng−ời tình nguyện khoẻ mạnh ở thời điểm 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12h sau khi uống. Kết quả
sự khác nhau về sinh khả dụng của các chế phẩm này nh− sau: chỉ có 3 trong 10 chế phẩm hỗn hợp là đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng, còn lại 7/10 chế phẩm viên hỗn hợp không đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng của rifampicin.
Tuy nhiên, cần lưu ý trong phương pháp đánh giá trong viên hỗn hợp là chọn chế phẩm chuẩn đối chiếu. Agrawal và cộng sự [8] (2004) nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng của RMP viên hỗn hợp, với liều RMP 450mg viên đơn lẻ (sản xuất tại ấn 5,41 ± 1,33 àg/ml so với viên hỗn hợp 5,54 ± 1,55 àg/ml và
nghiên cứu của Peloquin tiến hành tại Mỹ với liều 600mg (trung bình 10mg/kg), Cmax thường đạt 10 – 15 àg/ml với viên đơn lẻ.
So sánh Cmax và AUC0-∞ với kết quả của những nghiên cứu của các tác giả
khác khi uống đồng thời RMP với INH và PZA (Bảng 5.3.)
Bảng 5.3. So sánh một số chỉ số Cmax và AUC uống R-H-Z đơn lẻ với kết quả một số nghiên cứu khác
Tác giả n Liều
RMP
Cmax (àg/ml)
AUC (àg.h/ml) NC của chúng tôi 12 450 mg 10,44 ± 2,01 67,39 ± 17,27 Peloquin CA [31](1999) 14 600mg 10,54 ± 3,18 57,15 ± 13,41 Peloquin CA [32] (1997) 24 600 mg 13,61 ± 3,96 79,79 ± 27,35 Zwolska Z [47](1998) 16 600 mg 8,61 ± 3,0 38,4 ± 13,62 Gurumuthy [18] (1999) 18 450 mg 9,21 ± 2,51 53,47 ± 17,28 Agrawal [8](2004) 22 600 mg 11,5 ± 2,7 87,9 ± 23,7 Agrawal [7](2002) 22 450 mg 5,41 ± 1,33 41,00 ± 10,95 Padgaonkar [27](1999) 12 450 mg 5,22 ± 0,59 33,33 ± 3,47
n = số ng−ời tình nguyện tham gia thử nghiệm
Bảng trên cho thấy chỉ số Cmax và AUC0-∞ trong nghiên cứu của chúng tôi t−ơng tự nh− các nghiên cứu của Peloquin và Agrawal (2004) với liều 600mg, cao hơn so với nghiên cứu của Gurumuthy (1999), Agrawal (2002), Padgaonkar (1999), Zwolska Z (1998) với liều 450mg. Điều này có thể do nồng độ RMP huyết tương cũng tuỳ thuộc việc chọn chế phẩm đơn lẻ đ−ợc Mc Illeron đề cập đến năm 2002.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, Cmax viên đơn lẻ đạt 10,44 ± 2,01 mg/ml, t−ơng đ−ơng với các nghiên cứu của Peloquin, điều này có thể do chọn chế phẩm chuẩn đối chiếu (viên đơn lẻ RMP) đ−ợc sản xuất tại châu Âu.
5.2.3.3. Thời gian đạt nồng độ đỉnh RMP huyết t−ơng của viên hỗn hợp chậm hơn so với viên đơn lẻ.
Trong bảng 4.24. tmax viên đơn lẻ 1,04 ± 0,30 h, viên hỗn hợp là 2,67 ± 0,62 h, đa số cá thể nồng độ Cmax đạt đ−ợc ở thời điểm 3h. Nếu tính trung vị, chỉ số này lần l−ợt là 1,0h; 2,0h. Tmax viên đơn lẻ thấp hơn so với viên hỗn hợp, kết quả trên thể hiện nồng độ đỉnh RMP huyết tương của viên hỗn hợp đạt được chậm hơn so với viên đơn lẻ.
Bảng 5.4. So sánh chỉ số tmax khi uống R-H-Z đơn lẻ và viên hỗn hợp với kết quả một số nghiên cứu khác
Tmax RMP
Tác giả Số
NTN Viên đơn lẻ RH RHZ
NC của chúng tôi 12 1,04 ± 0,30 2,70 ± 0,67 Padgaonkar [27](1999) 12 2,5 ± 0,12 3,79 ± 0,57
Gurumurthy [18] (1999) 18 2,28 ± 0,75 3,0 ± 1,46
Từ kết quả nghiên cứu trên, chúng tôi thấy rằng, thời gian từ khi uống thuốc
đến khi đạt nồng độ đỉnh của chế phẩm hỗn hợp chậm hơn so với viên đơn lẻ.
Nghiên cứu đã cho thấy không có sự ảnh hưởng của các hoạt chất phối hợp đến tmax. Kết quả nghiên cứu này có thể là do dạng bào chế và tá d−ợc trong chế phẩm hỗn hợp làm tốc độ giải phóng hoạt chất trong đường tiêu hoá chậm hơn, dẫn tới tốc độ hấp thu chậm hơn. Tuy nhiên, có điểm mâu thuẫn là trong kết quả đánh giá in vitro
độ tan rã và độ hoà tan của các chế phẩm đơn lẻ trong thử nghiệm này vẫn đạt tiêu chuẩn. Thông thường với phần lớn các thuốc, độ hoà tan sẽ có tương quan tuyến tính với tốc độ hấp thu, nh−ng với RMP trong các chế phẩm hỗn hợp, WHO và IUATLD
đã cảnh báo rằng sự đạt tiêu chuẩn về độ hoà tan và hàm l−ợng không chắc chắn rằng sẽ đạt tiêu chuẩn về sinh khả dụng RMP. Với nguyên nhân dẫn đến tình trạng này, cần phải có nghiên cứu sâu hơn của các nhà bào chế và kiểm nghiệm thuốc.
Nếu tmax đạt khoảng 3h sẽ ảnh hưởng đến nồng độ RMP huyết tương bệnh nhân điều trị. Trong thực tế theo dõi điều trị bệnh nhân, hầu hết các bệnh nhân nằm viện th−ờng uống các thuốc chống lao vào khoảng 9h30 – 10h và ăn tr−a vào 11h – 11h30, trong khi sự hấp thu RMP bị giảm đi khi có thức ăn trong đ−ờng tiêu hoá. Vì
vậy, với các chế phẩm có tmax RMP lớn, nồng độ RMP huyết tương đỉnh sẽ thấp hơn mong đợi và thấp hơn nồng độ trên người tình nguyện trong nghiên cứu này.
Kết hợp chỉ số Cmax thấp với tmax lớn ở trong chế phẩm hỗn hợp đ−ợc đánh giá trong nghiên cứu này sẽ dẫn tới nồng độ RMP huyết tương khi điều trị bệnh nhân, đặc biệt là chỉ số Cmax sẽ thấp hơn kết quả mong đợi