HOP DONG NGHIEN CUU KHOA HQC VA PHAT TRIEN CONG NGHE
Điều 7. Điều 7. Điều khoản thi hành
2. Mọi tranh chấp phát sinh trong quá trình thực hiện Hợp đồng do các bên thương
lượng hòa giải để giải quyết. Trường hợp không thương lượng được thì một trong hai bên có quyền khởi kiện tại Tòa án có thẩm quyền theo quy định của pháp luật.
Điều 8. Hiệu lực của Hợp đồng
Hợp đồng này có hiệu lực từ ngày ký. Hợp đồng được lập thành 02 (hai) bản có giá
trị như nhau. Mỗi bên giữ 01 (một) bản i giữ 01 (mộ) re
| &
CHU NHIEM DE TAI DON VI CHU TRi DE TAI HIEU TRUONG
Nguyễn Văn Thời PGS.TS. Nguyễn Văn Cường
Trang 6/6
Scanned with CamScanner
ANH PHO! aAENES
tơ THỊ
HO CHI MINH,
L THONG RET
1. Tên dé tai: ếấ cứu phức chất của Plumbagin với Ti(IV) trong dung dung dich
và ứng dụng :
2. Ngành khoa học: (đánh đấu ⁄⁄ vào mục phù hợp)
KI Hóa — Sinh — Thực phẩm - Môi trường Ll Công nghệ Thông tin — Điện — Điện tử T Khoa học tự nhiên O Khoa hoc xa héi
H Mỹ thuật Kinh tế
O Co khi O X4y dung
3. Thời gian thực hiện: 12 tháng : `
4. Kinh phí dự kiến: 50,000,000 (số tién bang chit: Nam muoi triệu đồng)
5. Chương trình đăng ký: Tự đề xuất D Đặt hàng nghiên cứu
(Trường hợp là đà tài đặt hàng can có văn bản xác nhận hoặc đơn đặt hàng đính kèm) 6. Họ tên cá nhân đăng ký thực hiện: Nguyễn Văn Thời
7. Điện thoại di động: 0918928318
Thư điện tir (e-mail): nvthoi3 18@gmail.com
8. Khéa hoc: 5A 7
9. Cé van hoc tap: Tran Nguyén Minh An
10. Điện thoại di động: 0939866186
11.Nguồn nhân lực thực hiện đề tài
TT Họ và tên Vai trò = Đơn vị công tác
1 Nguyễn Văn Thời Chủ nhiệm đề Thạc sĩ ˆ Khoa Công nghệ Hóa học 2 Trần Nguyễn Minh Ân | Thànhviên | Phó giáo sư | Khoa Công nghệ Hóa học tài
tham gia .
Il. TONG QUAN DE TAI
1. Giới thiệu tóm tắt :
Plumbangin là cấu tử trích ly từ cây Bach hoa xa, Plumbagin zeylanica L, tên danh pháp 2-methyl 5-hydroxyl-1,4- naphtoquinone (PLB). Nó được ứng dụng rất mạnh trong sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, nấm, kháng tế bào ưng thư và một số hoạt tính sinh học khác trong vitro và vivo. Tuy nhiên hạn chế của nó là độ tan trong nước. Nhằm mở rộng thêm ứng dụng của thuốc thử PLB sang lĩnh vực mới, trong nghiên cứu này dựa trên những đặc tính của PLB cũng như quá trình tạo phức với một số ion kim loại đã được các tác giả công bố chúng tôi tiến hành khảo sát quá trình tạo phức của PLB với Ti(1V) trong môi trường
acid bằng phương pháp huỳnh quang; Phân tích cấu trúc bằng các phương pháp hóa lý như:
'H-NMR va 3C-NMR, FT-IR, HR-MS, và ứng dụng trong hoá phân tích bằng phương pháp huỳnh quang. Với mong, muốn kết quả nghiên cứu là công bố được phức mới của PLB cũng
Scanned with CamScanner
pO
Po ⁄Z“ fo
f 20H tag
như đề xuất được quy trình phân tích ion kim loại bằng “nh với độ
HHIM IHD OH
chính xác cao và chi phí thấp.
2.Tổng quan tình hình nghiên cứu và tính cấp thiết tiến hàn phiền cru”
a)Tình hình nghiên cứu quốc tế
Plumbagin (5-hydroxy-2-metyl-1,4-napthoquinone, PLB) 14 mét naphthoquinone
được phân lập từ rễ của cây Bạch hoa xà (Plumbago zeylanica L.) dang tinh thé mau cam, nóng chảy ở 78-79°C; nhiệt độ sôi 383,9°C; pKa = 9,48; it tan trong nước tan tốt trong metanol, etanol, DMSO, pyridin, acetronile, axeton [1][2]. PLB đã được các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm do chúng có nhiều hoạt tính sinh học như chống viêm, chống ung thư [3],
chống đái tháo đường, chống oxy hóa, kháng khuẩn, kháng nắm, chống xơ vữa động mạch
và giảm đau[2] [4]. PLB có khả năng tạo phức vòng càng với nhiều ion kim loại chuyển tiếp, tuy nhiên cho đến hiện nay còn rất ít công trình nghiên cứu sự tạo phức của PLB. Một
'số công trình đã nghiên cứu tông hợp phức của thuốc thử PLB với ion Ru(D[5], Fe(I) [6], YC) , La(l), SmqI), Gd(ID, DyIJ) [7], Ag() [8], Cu) [9], và thử hoạt tính sinh học của chúng.
Hạn chế về ứng dụng của PLB là đòi hỏi các kỹ thuật để tăng độ tan, độ bền, hạn chế
sự đào thải của PLB qua các con đường sinh hóa. Các giải pháp đã đưa ra đó là sự tạo phức của ligand PLB với các ion kim loại phân nhóm d, f vì nhóm này có nhiều hóa trị và nhiều ứng dụng trong trị liệu, thứ hai là tạo hạt nano với kim loại, hệ phân tán keo kích thước nhỏ để duy trì độ phân tán. Mặc khác, các ứng dụng của Plumbagin trong lĩnh vực phân tích rất ít, chưa có công trình nghiên cứu nào ứng dụng thuốc thử PLB trong phân tích định lượng
ion kim loại. Với mong muốn phát triển thêm về ứng dụng của PLB đặc biệt khắc phục những hạn chế của PLB kể trên trong để tài này chúng tôi nghiên cứu quá trình tạo phức của
PLB với TiŒV); Tín hiệu tạo phức cũng như điều kiện phản ứng như: dung môi, pH, thời gian, nổng độ, nhiệt độ và ảnh hưởng của các ion lạ đã được khảo sát bằng phương pháp
'quang phổ huỳnh quang . Cấu trúc và cơ chế tạo phức cũng được nghiên cứu bằng phương
pháp !H-NMR, FT-IR, HR-MS, DFT BP86/DEF-SVP. Buéc tiếp theo chúng tôi ứng dụng
phức này vào phân tích định lượng Ti(IV) bằng phương pháp huỳnh quang.
Hiện trạng các công trình nghiên cứu liên quan đến đề tài.
Plumbagin có hoạt tính chống ung thư đối với nhiều dòng tế bào ung thư như: ung thư vú, u gan, ung thư tuyến tiền liệt, u não, ung thư biểu mô tế bào, ung thư thực quản, ung thư biểu mô tế bào vảy ở miệng, ung thư phổi, ung thư biểu mô tuyến thận, ung thư đường mật, ung thu da day, ung thư biểu mô tế bào lympho, u xuong và ung thư răng. Plumbagin đóng .vai trò kháng ung thư thông qua nhiều cơ chế phân tử, chẳng hạn như cơ chế hướng đích apoptosis, con đường autophagy, bắt giữ chu kỳ tế bào, con đường chống tạo sinh, chống xâm lắn. Trong số các con đường tín hiệu này, các gen điều hòa quan trọng do nó quy định là NF-kB, STAT3 và AKT. Nó cũng hoạt động như một chất cảm ứng mạnh của các loại
Scanned with CamScanner
mảnh oxy hoạt tính (ROS), chất ức chế glutathione tế bào và chất ức chế proteasome mới, gây ra đứt gãy sợi đôi DNA do tổn thương bởi gây nguy hại cho base DNA oxy hóa [1].
Plumbagin có tiềm năng lâm sàng đáng kể do có nhiều tác dụng dược lý. Các hoạt tính
sinh học cơ bản của plumbagin chủ yếu là do khả năng trải qua chu trình oxy hóa khử sau đó là quá trình oxy hóa sản phẩm phản ứng và đồng thời tạo ra ROS[10] được minh họa trong Hình 1
ÿJlq)bọdII)
Hình 1. Các loại ung thư nhạy cảm với plumbagin và các mục tiêu phân tử của nó.
Plumbagin-kết hợp Glycerosome Gel như một hệ thống phân phối cho liệu pháp điều
tri ung thu da [11]
Phức hợp ferrocene va (arene) ruthenium (II) của plumbagin chống ung thư với hiệu quả tiên tiến chống lại các tế bào ung thư kháng thuốc và một phương thức hoạt động chính xác[6]. Các phức hợp ML2.[H2O]2 trong đó M: Cu, Zn, Co, Mn và Ni, L:Plumbigin; Phức ML2.[H2O]2 trong đó M: Y(I), La(ID, Gd(I), Dy (II), Sm(T]) và L: Plumbagin cho thấy hoạt tính kháng khối u cao[12]. Phức Plumbagin và Cu(J) có hoạt tính kháng oxy hóa các kết quả của nghiên cứu này mang lại tác động mạnh mẽ cho việc thiết kế các loại thuốc chống ung thư, kết hợp với các hoạt động chống oxy hóa và gây độc tế bào, có thể nhắm mục tiêu có chọn lọc chống lại các tế bào ung thư và tăng chỉ số điều trị cũng như các lợi
thế bổ sung so với các loại thuốc chống ung thư khác [9]. Như chúng ta biết rằng mặc dù
PLB có nhiều hoạt tính sinh học tốt tuy nhiên việc áp dụng PLB còn hạn chế do tính không
hòa tan trong nước, không ổn định và sinh khả dụng kém để khắc phục nhược điểm trên các
Scanned with CamScanner
MA “ai ⁄
eed
nghiên cứu hướng đến vấn đề phát triển các hệ thống phân phối thuốc mới của
Plumbagin như liposome, niosomes, microsphares, hạt keo, phức hợp, nano kim loại, mở 'rộng cấu trúc tỉnh thể, v.v., với mục tiêu khai thác những khó khăn thực sự của tác nhân đa
chức năng này trong lĩnh vực lâm sàng [2]
Qui luật tạo phức trong dung dịch của Plumbagin với các ion kim loại: Cu, Co, Ni, Mg,
Zn, Hg (I) có cấu trúc ML2(H2O)2 đã được tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc thông qua phổ IR, UV-vis, hằng số bền, khả năng hòa tan và đánh giá độ bền của phức cho thấy phức.
Cu()) và Plumnbagin là bền nhất [13]. Plumbagin làm cảm biến so màu cho Arginine trong
môi trường nước, đầu dò cảm biến Plumbagin khi liên kết với Arginine, gây ra sự thay đổi
màu có thể nhìn thấy từ vàng nhạt sang hồng và phức hợp Plumbagin :Arginine với tỷ lệ 1:
.1 dựa trên phương pháp Job, tính toán ESI-MS và DFT [14]. Những phát hiện về sự tương tác của plumbagin với HAS (Human serum albumin) trong mô hình nghiên cứu tương tác
của các phân tử sinh hóa với thuốc, đã tắt huỳnh quang của HSA bởi plumbagin và mô hình
nghiên cứu docking phân tử của Plumbagin và HSA hỗ trợ cho các nghiên cứu hóa sinh và được học [15]
Năm 2017 Vishwambhar P. Shinde và Mrudula P. Wadekar tiến hành khảo sát và điều chế các chelate kim loại Er (III) của Lawsone, Juglone, Phthiocol, Plumbagin. Xác định
thành phần hóa học của phối tử và chelate thu được bằng phương pháp phân tích vi mô va
phân tích nhiệt trọng lượng. Các nghiên cứu quang phổ được thực hiện: IR, UV-vis. Các thay đổi hình thái của chelate được nghiên cứu từ ảnh SEM. Hoạt tính kháng khuẩn của các
phối tử và các chelate kim loại của chúng được kháng lại 4 chủng vi khuẩn: Bacillus subiilis,
Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa. Cac tính chất quang
phổ, nhiệt và kháng khuẩn được nghiên cứu đặc biệt liên quan đến đồng phân vòng trong
các cặp đồng phân của chelate. Tắt cả các chelate Er (II) đều có màu sắc hấp dẫn ở trạng thái rắn. Lawsonate có màu cam đậm, Juglonates có màu đen và phthiocolate có màu nâu và Plumbaginate có màu nâu trầm. Dữ liệu phân tích của chelate, như phân tích nguyên tố, tính chất vật lý và thành phần phân tử của phức [16]. Năm 2011 Chen, Zhen Feng và cộng sự
tiến hành Tổng hợp, mô tả đặc điểm và đánh giá sơ bộ độc tính tế bào của năm phức hợp Lanthanide (III) -Plumbagin. Nam phic Lanthanide (II) —Plumbagin: [Y(PLN)3(H20)2]
(1), [La(PLN)3(H20)2] (2), [SmŒLN)(HO);]}H:O (3), [GdŒLNằ(HO)] (4), [DyŒLN)3(H2O)]2 (5) được tổng hợp bằng phản ứng của plumbagin với các muối
lanthanide tương ứng, với tỷ lệ mol phối tử / kim loại là 3: 1. Đặc tính của phức được xác định bằng phương pháp UV - VIS, IR, !H-NMR, ESI-MS và TGA. Các phức PLB- Lanthanide mới này có công thức chung [Ln(PLN):(HsO);]-nHaO (n = 0 đối với phức 1, 2, 4,5;n= 1 đối với phức 3), trong đó ba phối tử PLB được chelat hóa Lantanua thông qua cả nhóm ketone C = O ở vị trí số 4 và OH ở vị trí số 5 của PLN, và hai phối tử nước trong dung dịch tham gia phối trí, dẫn đến phức hợp tám phối trí. Kết quả của các thử nghiệm độc tính té bao in vitro d6i với dòng tế bào BEL7404 cho thấy phức hợp PLN-lanthanide (1— 5)
Scanned with CamScanner
al
thẻ hiện độc tính tế bào được tăng lên đáng kể, so với Plumbagin (PLN), Cisplatin và các muối Lanthanide tương ứng, cho thấy tác dụng hiệp đồng khi phối hợp plumbagin với ion Ln (I). Plumbagin và [La(PLN)›(H:O);] (2) tương tác với DNA chủ yếu theo kiểu xen phủ, nhưng đối với phức hợp PLN-lanthanide, không thể loại trừ tương tác tĩnh điện do sự tồn tại của các dạng cation trong dung dịch. [La(PLN):(zO)›] (2) thể hiện ái lực với DNA cao hơn
so với plumbagin, có thể liên quan đến độc tính tế bào tăng cường của phức hợp PLN- lanthanide [7]. Khung hữu cơ kim loại (MOFs) gan đây đã thu hút nhiều mối quan tâm trong.
các lĩnh vực công nghệ nano, vật liệu MOFs, ZIF-8 kết hợp Plumbagin hỗ trợ điều trị bệnh chấn thương phéi 6 chu6t trong in vivo. Tuy nhiên, khám phá các ứng dụng y sinh của chúng,
vẫn còn là một lĩnh vực tương đối mới. Lần đầu tiên zeolite imidazole-8 (ZIF-8) được báo cáo là mang thuốc để điều trị chấn thương phổi. Các hạt nano ZIF-8 đồng nhất bao bọc
plumbagin (PLB) đạt được bằng một quá trình hấp phy vat ly dé dang. Đặc tính được xác
định bằng kính hiễn vi điện tử quét (SEM), nhiễu xạ tia X pha rắn (PXRD) và phổ hấp thụ UV —vis được tiến hành để khảo sát các tính chất vật lý của ZIF-8 và PLB (@ ZIF-8. Trong một mô hình thực tế, sự lắng đọng các sợi collagen do tổn thương phổi nghiêm trọng giảm đáng kể. Sự tiết ra yếu tố gây viêm TGF-B và IL-6 đã bị giảm một cách hiệu quả do sự kết
hợp của Plumbagin và ZIF-8. Đồng thời, các biểu hiện của Collagen I, a-SMA va TNF- a cũng bị ngăn chặn. Chiến lược này đưa ra một kế hoạch chỉ tiết đầy hứa hẹn trong việc ứng dung vat ligu MOF, dac biệt là trong các lĩnh vực y sinh [17] Plumbagin có nhược điểm thời gian bán hủy ngắn trong in vivo . O đây, việc kết hợp Plumbagin vào khung zeolitic
imidazolate-90 (ZIF-90) (PLB @) ZIE-90) kéo dài đáng kể thời gian bán hủy của PLB trong
in vitro va in vivo va lam ting đáng kể nồng độ PLB trong các mô khối u so với Plumbagin tự do. Quan trọng hơn, PLB @ ZIF-90 ức chế đáng kể sự phát triển của ung thư dạ dày và
di căn phổi trong mô hình in vivo so với PLB tự do. Ngoài ra, PLB ngăn chặn con đường tín hiệu YAPI (protein thúc đẩy quá trình phiên mã của các gen liên quan đến sự tăng sinh tế
bào và ngăn chặn các gen apoptotic), do đó ZIF-90 là chất mang hữu ích cho việc phân phối PLB iw vivo và việc nạp PLB với ZIF-90 là một chiến lược hữu ích cho liệu pháp nhắm mục tiêu ung thư (23). Sự kết hợp -cyelodextrin, Plumbagin và dẫn xuất của Isoniazid tương tự
gọi là PLIHZCD) được điều chế và đánh giá khả năng kháng lao cao hơn thuốc chuẩn, phức
hợp PLIHZCD cho thấy tăng khả năng hòa tan trong nước, sự ôn định nhiệt động, tương tác giữa PLIHZ và CD (cylodextrin) đã được đánh giá thông qua mô hinh docking phân tử [18]
Scanned with CamScanner
Gee wil
aN
ufo
b) Tình hình nghiên cứu trong nước
Các nghiên cứu trong nước trong những năm gần đây chủ yếu là nghiên cứu khảo sát
sự có mặt hoặc phân lập PLB và các dẫn xuất của chúng trong tự nhiên. Các hợp chất ting
hợp hoặc phân lập được thử nghiệm hoạt tính sinh học với các dòng tế bào kháng khuẩn,
nắm, kháng tế bào ung thư.
€) Đánh giá kết quả các công trình nghiên cứu đã công bố (ưu, khuyết, những tồn tại...)
Các nghiên cứu hiện nay của các tác giả nước ngoài dựa trên hoạt tính sinh học của Plumbagin là chủ yếu như chống viêm, chống ung thư [3], chống đái tháo đường, chống oxy .hóa, kháng khuẩn, kháng nấm, chống xơ vữa động mạch và giảm đau[2] [4]. Một số công trình đã nghiên cứu tổng hợp phức của thuốc thử PLB với ion kim loại và chỉ dừng hoạt tính sinh học như phức của PLB với Ru(J[5], Fe(J) [6], YI) , LaI), Sm(TJ, Gd(I), DyI)
[7], Ag@ [8], CuI) [9]. Qua phân tích về các công bố trong ngoài nước, thì một số vấn đề
sau chưa được nghiên cứu: Phức trong dung dịch của Plumbagin với Ti(IV) chưa thấy công -- bố; việc nghiên cứu phức chất bằng phương pháp huỳnh quang cũng như xây ứng dụng phương pháp huỳnh quang vào phân tích định lượng thì rất hạn chế.
đ) Tính cấp thiết tiến hành nghiên cứu (tính mới, tính khoa hoc)
Chúng tôi nhận thấy rằng qua các công trình nghiên cứu đã được công bố trong và ngoài nước thì có thể khẳng định PLB là một hợp chất rất tiềm năng trong tương lai vì những
hoạt tính sinh học tốt của nó. Việc phát triển các thuốc mới dựa trên hợp chất PLB với mong muốn cải thiện hoạt tính kháng ung thư đã được các nhà nghiên cứu quan tâm và đã đưa ra nhiều giải pháp như tạo phức của ligand PLB với các ion kim loại, tạo hạt nano với kim loại, hệ phân tán keo kích thước nhỏ để duy trì độ phân tán, hoặc nghiên cứu vật liệu kết hợp với
PLB mở rộng hoạt tính sinh học, ổn định nhiệt, tăng khả năng hòa tan. Mặc khác PLB cũng là một thuốc thử hữu cơ có khả năng tạo phức vòng càng với nhiều ion kim loại chuyển tiếp, tuy nhiên cho đến hiện nay còn rất ít công trình nghiên cứu sự tạo phức của PLB. Một số công trình đã nghiên cứu. tổng hợp phức của thuốc thử PLB với ion RuqD[5], Fe(IJ) [6],
Scanned with CamScanner