1.2. NGHIÊN CỨU HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐƢỢC PHÂN LẬP TỪ ANNONA SQUAMOSA L
1.2.2 Các hợp chất thành phần khác từ Annona squamosa
Năm 2008, hợp chất acetogenin glabradin (56) đã đƣợc phân lập từ A.
squamosa bởi Liaw C. C. và các cộng sự tại Đại học Y Trung Quốc, Đài Loan [25].
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 19 2014 56
Lá A. squamosa chứa (2-nitro-ethyl)-1,6-((6-O-β-D-cylopyransyl-β-D- glucopyranosyl)-oxy)-oxy)benzen, anonain, benyltetrahydroisoquinolin, borneol, camphen, camphor, carvon, β-caryophyllen, eugenol, farnesol, geraniol, higemamin, menthon, methyl anthranilat, methylsalicylat, methylheptenon, β-pinen, rutin, stigmasterol, β-sitosterol, thymol và n-triancontanol [6].
Vỏ cây A. squamosa có chứa chất alkaloid annonain. Các thành phần terpenoid chính đƣợc xác định trong vỏ cây là 1H-cycloprop(e)azulen (3,46%), germacren D (11,44%), bisabolen (4,48%), caryophyllen oxit (29,38%), bisabolen epoxit (3,64%) và kaur-16-en (19,13%) [6].
Xuất phát từ những kinh nghiệm sử dụng và điều trị trong y học cổ truyền, năm 1975, Vohora S. B. và các cộng sự công ố kết quả khảo sát sơ ộ về thành phần hóa học của cây Na cùng dƣợc l , khả năng kháng khuẩn và ngăn rụng trứng của chúng. Nghiên cứu tập trung vào thành phần của hạt Na. Từ các phân tích định tính, phát hiện sự có mặt của các alkaloid, đường, glycosid, steroid không thấy sự có mặt của các saponin, nhựa, tannin và các tinh dầu. Phần chiết etanol không thể hiện hoạt tính sinh học đáng kể nào [34].
Năm 1990, từ vỏ thân A. squamosa liriodenin (57) và axit ent-kaur-16-en-19- oic (58) đã đƣợc phân lập [28].
57 58
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 20 2014 Năm 1992, Yang X. J. và các cộng sự tại Học viện khoa học dƣợc Trung Quốc đã phân lập 12 hợp chất từ A. squamosa là liriodenin (59), moupinamid (60), axit ()-kauran-16α-ol-19-oic (61), axit 16β,17-dihydroxy-()-kauran-19-oic (62), anonain (63), axit 16α,17-dihydroxy-()-kauran-19-oic (64), axit ()-isokaur- 15(16)-en-17,19-dioic (65), squamosamid (66), axit 16α-methoxy-()-kauran-19-oic (67), axit sachanoic (68), axit ()-kauran-19-al-17-oic (69) và daucosterol (70) [36].
60 61
62 63 64
65 66
`
67 68
Năm 2006, đi từ một phân tích thành phần hóa học của quả A. squamosa, Wu Y. C. và các cộng sự tại Đại học Kaohsiung, Đài Loan phân lập đƣợc 14 hợp chất trong số đó có 12 kauran đã iết và 2 chất kauran diterpenoid mới. Các hợp chất mới này đƣợc đặt tên là annosquamosin A (16β-hydroxy-17-acetoxy-ent-kauran-19-
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 21 2014 al) (71) và annosquamosin B (19-nor-ent-kauran-4α,16β,17-triol) (72). Trong số 14 hợp chất này, axit 16β,17-dihydroxy-ent-kauran-19-oic (73) có tác dụng kháng mạnh sự tái tạo của virut HIV trong tế bào lymphocyte H9 với giá trị EC50 0,8 àg/ml [42].
71 72
73
Năm 2000, một ancaloit benzquinazolin có tên là samosquasin A (74) đã đƣợc phân lập từ hạt A. squamosa bởi Morita H. và các cộng sự tại Đại học Hokkaido, Nhật Bản [27].
74
Năm 2008, từ một nghiên cứu thành phần hóa học của cành A. squamosa, Yang Y. L. và các cộng sự tại Đại học Y Kaohsiung, Đài Loan đã phân lập đƣợc 6 ent-kauran diterpenoid mới, annomosin A (16β-hydroxy-19-al-ent-kauran-17-yl- 16β-hydro-19-al-ent-kauran-17-oat) (75), annosquamosin C (16α-hydro-17- hydroxy-19-nor-ent-kauran-4α-ol) (76), annosquamosin D (16β-acetoxy-17- hydroxy-19-nor-ent-kauran-4α-ol) (77), annosquamosin E (16β-hydroxy-17- acetoxy-19-nor-ent-kauran-4α-format) (78), annosquamosin F (16β-hydroxy-17- acetoxy-18-nor-ent-kauran-4β-hydroperoxid) (79), annosquamosin G (16β,17- dihydroxy-18-nor-ent-kauran-4β-hydroperoxid) (80), cùng với 14 ent-kauran diterpenoid đã đƣợc biết đến. Hợp chất 75 là dẫn xuất ent-kauren có cấu trúc đối
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 22 2014 xứng đầu tiên đƣợc tách từ một cây thuộc họ Annonaceae. Trong đó axit ent-kaur- 16-en-19-oic (81) và axit 16α-hydro-19-al-ent-kauran-17-oic (82) cho hoạt tính ngăn cản sự kết tụ tiểu cầu cỡ 200 àm trờn thỏ [44].
76 77
78 79
81 82
Năm 2004, ang . L. và các cộng sự tại Đại học Dƣợc Kaohsiung, Đài Loan đã phân lập được 11 ent-kauran từ nguyên liệu thân cây A. squamosa tươi dẫn đường bởi thử nghiệm sự ức chế anion superoxit (O2
2-) bởi bạch cầu trung tính của người. Ngoài axit ent-kaur-16-en-19-oic (81), 16β,17-dihydroxy-ent-kauran-19-al (83) và 16α,17-dihydroxy-ent-kauran-19-al (84), tất cả các ent-kauran cho tác dụng ức chế mạnh sự tạo thành O22-
trong phản ứng với formyl-L-methionyl-L-leucyl-L- phenylalanine (fMLP/CB). Trái lại, phorbol myristate acetate (PMA) cảm sinh O22
không bị ức chế bởi ent-kauran nào. Đặc biệt, axit ent-kaur-16-en-19-oic (81) làm tăng đáng kể các sản phẩm O2
2. Tác dụng của các ent-kauran đối với sự tạo thành
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 23 2014 oxit nitric trong đại bào NR8383 gây bởi lipopolysaccharid (LPS) đã đƣợc kiểm tra, không có hợp chất nào cho thấy tác dụng ức chế sự tạo thành oxit nitric [38].
83 84
Năm 2005, cholesteryl glucopyranosid (85) đƣợc phân lập từ hạt Annona squamosa [26, 39].
Năm 2007, Panda S. và Kar A. tại Đại học Devi Ahilya, Ấn Độ, đã phân lập đƣợc quercetin-3-O-glucosid (86) từ lá cây Na. Hợp chất này cho thấy khả năng gián tiếp thúc đẩy sự tạo thành insulin, từ đó đƣa ra một khả năng điều trị hiệu quả trong điều trị ệnh tiểu đường [30].
86
Ngoài các alkaloid, ent-kauranoid và các terpenoid dễ ay hơi, các peptid v ng cũng là các thành phần chính đƣợc phát hiện trong hạt A. squamosa. Năm 2008, 2 hợp chất peptid v ng mới là cyclosquamosin H (87) và cyclosquamosin I (88), cùng 6 peptid v ng đã iết khác là squamin A (89), squamin B (90), cyclosquamosin A (91), cyclosquamosin D (92), cyclosquamosin E (93) và
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 24 2014 cherimolacyclopeptid B (94) đã đƣợc phân lập từ hạt A. squamosa ởi ang . L.
và các cộng sự tại Đại học Dƣợc Kaohsiung, Đài Loan. Hợp chất 94 lần đầu tiên đƣợc phân lập từ loài cây này. Trong các thử nghiệm kháng viêm, hợp chất 92 cho thấy tác dụng với các sản phẩm cytokine viêm gây ởi lipopolysaccharid và Pam3Cys trên tế ào J774A [44].
87 88
89/90: R = S(O)CH3 91
92 93
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 25 2014 94
Năm 2010, caryophyllen oxit (95) đƣợc phân lập từ vỏ A. squamosa đã đƣợc Chavan M. J. và các cộng sự tại Đại học Dƣợc Amrutvahini, Ấn Độ sử dụng để nghiên cứu khả năng giảm đau và kháng viêm [12]. Thử nghiệm với liều 12,5 và 25 mg/kg cơ thể; phần chiết petroleum ete không xà ph ng hóa với liều 50 mg/kg cơ thể cho thấy trung tâm cũng như vùng ngoại iên của vết thương được giảm đau và kháng viêm. Những hoạt tính này của caryophyllen oxit có thể so sánh đƣợc với các thuốc tiêu chuẩn đã đƣợc sử dụng.
Một năm sau đó, vẫn từ phần chiết petroleum ete từ vỏ A. squamosa, nhóm của Chavan tiếp tục phân lập đƣợc hợp chất 18-axetoxy-ent-kaur-16-en (96). Thử hoạt tính giảm đau và kháng viêm của 96 với liều 12,5 và 25 mg/kg cơ thể và phần chiết petroleum eter với liều 50 mg/kg cơ thể cho thấy tác dụng giảm đau và kháng viêm mạnh [12].
95 96
Năm 2012, Sun L. và các cộng sự tại Đại học Dƣợc Trung Quốc phân lập đƣợc 11 hợp chất ent-kauran diterpenoid từ phần chiết 95% MeOH vỏ A. squamosa.
Cấu trúc của các hợp chất đã đƣợc xác định là annosquamosin C (76), axit 15,16- epoxy-17-hydroxy-ent-kauran-19-oic (97), axit 16,17-dihydroxy-ent-kauran-19-oic
Nguyễn Quang Hợp Cao học Hóa hữu cơ – K22
Luận văn Thạc sĩ 26 2014 (73), annosquamosin A (71), axit ent-kaur-16-en-19-oic (81), axit 19-nor-ent- kauran-4-ol-17-oic (98), axit 16-hydroxy-ent-kauran-19-oic (99), axit ent-15β- hydroxy-kaur-16-en-19-oic (100), annosquamosin B (72), ent-16β,17- dihydroxykauran-19-al (101) và metyl este của axit 16,17-dihydroxy-ent-kauran-19- oic (102). Các hợp chất 72, 73, 76, 81 và 97 cho thấy tác dụng ức chế tế bào ung phổi 95-D, trong đú hợp chất 6 cú tỏc dụng mạnh nhất với giỏ trị IC50 7,78 àmol/l.
Các hợp chất 81, 72 và 95 có hoạt tính ức chế tế ào ung thƣ uồng trứng A2780, trong đó các hợp chất 72 và 97 có tác dụng mạnh với các giá trị IC50 lần lƣợt là 0,89 àmol/l và 3,1 àmol/l [33].
97 98
99 100
101 102