ROS kích thích sự phân bào ung thƣ - Liên quan giữ- 123docz.net

1.3. Liên quan giữa stress oxi hóa và bệnh ung thƣ

1.3.5. ROS kích thích sự phân bào ung thƣ

Một số ROS có tác động tới sự phân bào ở tế bào ung thư. Ở liều lượng thấp, hydrogen peroxide và superoxide kích thích quá trình phân bào ở nhiều loại tế bào ung thư khác nhau. ROS nội bào ở tế bào ung thư vú tăng làm kích thích quá trình phân bào. ROS ty thể cũng tham gia điều hóa quá trình phân bào và có thể làm bất hoạt phân bào. Hiện tượng này xảy ra một phần do các hoạt động của MnSOD.

Phân tử này vốn được xem là công tắc ROS ty thể. Sự suy giảm hoạt độ MnSOD sẽ kích thích quá trình phân bào do nó làm tăng lượng superoxide và giảm lượng

hydrogen peroxide. Trong khi đó, nếu hoạt độ của MnSOD tăng lên, nó sẽ khiến tế bào dừng phân bào và chuyển về trạng thái im lặng, do nó làm tăng hoạt động sản sinh hydrogen peroxide [70].

ROS có thể điều hòa dương hoạt động của cyclin, làm kích thích quá trình phân bào [70].

Kích thích hình thành ROS ở tế bào ung thư vú làm thúc đẩy pha S trong phân bào, từ đó dẫn đến quá trình phân bào. ATM (ataxia telangiectasia mutated kinase) là một trong các protein tham gia vào điều hòa chu trình tế bào và được hoạt hóa bởi ROS. Các bệnh nhân thiếu ATM có lượng thương tổn do ROS ở mức độ cao. Mặt khác, hiện tượng này cũng cho biết ROS có thể được xem là một chất điều hòa dương phân bào của tế bào ung thư thông qua việc điều chỉnh các protein quan trọng khác trong chu trình tế bào [70].

1.3.6. ROS điều hòa quá trình di căn trong ung thƣ

Các dạng oxi hoạt động ROS có thể làm tăng sự bài tiết metalloproteinase và collagenase cũng như sản xuất các yếu tố tạo mạch (ví dụ, VEGF và IL-8). Những yếu tố này có thể thúc đẩy không chỉ sự phát triển tại chỗ của khối u mà còn trong quá trình di căn [33].

Để làm tăng khả năng di động của tế bào ung thư, một nhóm các tế bào ung thư không có hoặc ít có khả năng di động có lượng ROS nội bào cao hơn các tế bào thông thường. Nhờ đó, các dòng tế bào này di căn đến các cơ quan khác: phổi, gan và lá lách [70].

Sự tăng lượng ROS ty thể có liên quan đến sự tương tác của tế bào với chất nền ngoại bào, và sự tăng lên này cũng một phần do sự tái cấu trúc của hệ thống khung xương tế bào. Quá trình sản xuất ROS tăng cường làm ảnh hưởng đến khả năng liên kết tế bào qua chất nền ngoại bào, khả năng lan rộng của tế bào cũng như phân bào. Khi mất đi sự liên kết qua hệ thống chất nền ngoại bào, các tế bào thường chuyển sang một dạng đặc biệt của apoptosis là anoikis. Các tế bào u thì ngược lại, chúng được bảo vệ khỏi quá trình anoikis và còn cho thấy sự gia tăng tốc độ phân

bào. Sự phản kháng lại anoikis cho phép tế bào u sống sót để đi ra ngoài phạm vi vi môi trường u, kéo theo đó là di căn và hình thành khối u mới ở vị trí xa hơn [70].

Ngoài ra, sự thay đổi lượng ROS nội bào còn làm tăng khả năng di động của các tế bào ung thư vú thông qua NF-κB. Sản xuất ROS do NOX-1 (NADPH oxidase) đươc chứng minh là cần thiết cho quá tình hình thành dạng actin cấu trúc mà tế bào u sử dụng để di căn. Việc làm tăng hoạt độ ROS ở các tế bào biểu mô cũng đồng thời làm mất đi liên kết liên bào, ảnh hưởng đến hoạt động của integron, phân tử điều khiển việc đi vào mạch của tế bào u trong quá trình di căn [70].

1.4. Liên quan giữa stress oxi hóa và bệnh ung thƣ đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những bệnh ung thư phổ biến nhất trên toàn thế giới, với tỷ lệ mắc cao nhất ở các nước phương Tây. Hầu hết các trường hợp xảy ra tự phát trong đời sống cá thể (70-80%), còn lại là các trường hợp UTĐTT phát triển như là kết quả của yếu tố di truyền [52]. Theo Tổ chức Y tế thế giới (2013), UTĐTT là loại ung thư hay gặp đứng hàng thứ 2 ở nữ (sau ung thư vú) và hàng thứ 3 ở nam giới (sau ung tuyến tiền liệt và phổi) trên thế giới. Tính riêng năm 2012, trên thế giới có đến 1,4 triệu ca chẩn đoán mắc mới (chiếm 9,7% tổng số các loại ung thư) và 693900 ca tử vong do UTĐTT [71].

Tế bào ung thư đại tràng có chứa hàm lượng cao ROS, có thể đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế phân tử của UTĐTT [29]. Lượng ROS cao góp phần làm mất tính ổn định của bộ gene, gây bất hoạt các gene ức chế khối u, hoạt hóa một số oncogen như Ras, catenin dẫn đến sự phát triển của các khối u [51]. Tăng quá trình oxi hóa DNA là một yếu tố tiềm năng trong quá trình này. Sản phẩm stress oxi hóa trên phân tử DNA như 8–OHdG cũng đã được tìm thấy và kết luận là có liên quan trong ung thư đại trực tràng [52, 76]. Các nghiên cứu cho thấy: cùng với sự tăng dần mức độ rối loạn oxi hóa - chống oxi hóa là sự tiến triển của ung thư đại trực tràng [33, 55].

ROS tác động đến quá trình tiến triển thành UTĐTT từ viêm mạn tính đại tràng [54]. ROS được hình thành quá mức trong các bệnh viêm mạn tính và ung thư đường tiêu hóa. Sự mất cân bằng về ROS và chất chống oxi hóa được thể hiện rõ

theo tiến triển của bệnh [50]. Đây là kết quả của sản xuất quá mức và không kiểm soát được của ROS trong một thời gian dài trong chấn thương dai dẳng của các tế bào các mô viêm [52].

Bên cạnh đó, yếu tố nguy cơ của UTĐTT bao gồm cả môi trường và lối sống cũng như thói quen ăn uống (uống rượu, hút thuốc lá, tăng tiêu thụ thịt đỏ, các loại ngũ cốc tinh chế, tinh bột), béo phì và ít vận động [52, 24]. Chế độ ăn của phương Tây thường với phần lớn thịt đỏ được cho là một yếu tố nguy cơ ung thư.

Sự hiện diện của nhân heme chứa sắt với số lượng đáng kể trong thịt đỏ đã thúc đẩy sự gia tăng các biến đổi tế bào và làm tăng thiệt hại DNA do tăng tạo ROS và stress oxi hóa trong tế bào [24].