Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị một số rối loạn tâm thần của Bộ Y tế, nhóm thuốc được sử dụng để điều trị đầu tiên các thuốc bình thần: benzodiazepin dùng đường uống hoặc tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch [3]. Hiện tại, nhóm thuốc benzodiazepin là thuốc đầu tay trong việc xử trí HCCR cho thấyó hiệu quả đã được chứng minh trong việc ngăn ngừa sự phát triển của các dạng HCCR phức tạp với việc giảm tỷ lệ co giật (84%), HCSR và nguy cơ tử vong [38]. Bệnh nhân ở trong trạng thái quá kích thích thần kinh trung ương do mất tác dụng ức chế GABA và benzodiazepin là nhóm thuốc điều trị chủ yếu cung cấp chất chủ vận GABA. Một số benzodiazepin: diazepam, lorazepam, midazolam, oxazepam và clodiazepoxid.
Diazepam hoặc lorazepam đường tiêm tĩnh mạch nên được dùng với liều khởi đầu là 10 mg hoặc 4 mg (như được mô tả trong Hình 1.1) với sự gia tăng liều nhanh
14
chóng. Diazepam có các chất chuyển hóa có hoạt tính như nordiazepam (còn được gọi là desmethyldiazepam) và oxazepam, với nordiazepam chủ yếu là kéo dài thời gian cho tác dụng an thần. Bệnh thận cũng có thể gây kéo dài đáng kể tác dụng của diazepam, vì chất chuyển hóa có hoạt tính của diazepam được thanh thải chủ yếu qua thận. Lorazepam không có chất chuyển hóa có hoạt tính, do đó độ thanh thải nhanh hơn [34]. Ở những bệnh nhân bị giảm chuyển hóa ở gan, chẳng hạn như ở người cao tuổi hoặc những người bị bệnh gan tiến triển, việc sử dụng các thuốc tác dụng ngắn có thể được ưu tiên hơn để ngăn ngừa quá mức an thần và ức chế hô hấp.
Trong những trường hợp này, oxazepam và lorazepam đại diện cho các loại thuốc được lựa chọn do không có chuyển hóa oxy hóa và các chất chuyển hóa có hoạt tính. Khả năng sử dụng nhiều đường dùng (uống, tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch) là một lợi thế của benzodiazepin. Đường tiêm tĩnh mạch nên được ưu tiên hơn đối với các trường hợp có mức độ nghiêm trọng từ trung bình đến nặng (đánh giá theo thang điểm CIWA-Ar) vì tác dụng khởi phát nhanh, trong khi đường uống có thể được sử dụng ở các dạng nhẹ hơn. Clodiazepoxid và diazepam không nên dùng đường tiêm bắp do khả năng hấp thu thất thường của chúng, lorazepam có thể được sử dụng bằng cả 3 đường, oxazepam có thể chỉ được dùng bằng đường uống, trong khi midazolam có thể được truyền qua đường tĩnh mạch [38].
Bảng 1.2. So sánh các thuốc benzodiazepin [34]
Thuốc Diazepam
Lorazepam Midazolam Oxazepam Clodiazepoxid
Chú thích: IV: tiêm tĩnh mạch; IM: tiêm bắp; PO: đường uống.
15
Có thể áp dụng 3 cách tiếp cận liều benzodiazepin là: liều cố định, liều tải, liều dựa theo triệu chứng. Với cách tiếp cận liều lượng cố định là sử dụng diazepam 10 mg bốn lần một ngày trong 1 ngày, sau đó 5 mg bốn lần một ngày trong 2 ngày, sau đó giảm dần; cách khác là dùng clodiazepoxid 50–100 mg bốn lần một ngày cho 1 ngày, sau đó 25–50 mg bốn lần một ngày trong 2 ngày, sau đó giảm dần liều tiếp theo, giảm liều 25% mỗi ngày từ ngày thứ 4 đến ngày thứ 7. Có thể dùng liều bổ sung nếu các triệu chứng không được kiểm soát đầy đủ. Cách tiếp cận này có hiệu quả cao và có thể được ưu tiên trong những bệnh nhân có nguy cơ bị HCCR nặng hoặc ở những bệnh nhân có tiền sử co giật hoặc HCSR. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được theo dõi về nguy cơ dùng thuốc an thần quá mức và ức chế hô hấp. Chiến lược liều tải yêu cầu sử dụng liều trung bình đến cao của benzodiazepin với tác dụng kéo dài (tức là, diazepam 10–20 mg hoặc clodiazepoxid 100 mg mỗi 1-2 giờ) để an thần, nồng độ thuốc sẽ tự giảm qua quá trình chuyển hóa với mục đích là gây an thần nhẹ cho bệnh nhân. Có nguy cơ ngộ độc benzodiazepin cao trong giai đoạn đầu của quá trình điều trị nên bệnh nhân cần được theo dõi lâm sàng nghiêm ngặt để ngăn ngừa ngộ độc benzodiazepin. Cách tiếp cận này dường như tạo ra liệu trình điều trị ngắn hơn do nồng độ thuốc tự động giảm dần và giảm tỷ lệ dẫn đến HCCR nghiêm trọng, thúc đẩy quá trình phục hồi sau cai rượu. Cuối cùng là liều dựa theo triệu chứng, dựa trên việc sử dụng diazepam 5–20 mg, clodiazepoxid 50–100 mg hoặc lorazepam 2-4 mg nếu điểm CIWA-Ar là lớn hơn 8–10 điểm. Mức độ nghiêm trọng của triệu chứng được đo hàng giờ. Liều được điều chỉnh (tức là từ 5–10 mg diazepam) theo mức độ nghiêm trọng của các triệu chứng và có thể lặp lại mỗi giờ cho đến khi điểm CIWA-Ar giảm xuống dưới 8 điểm. Việc sử dụng liều dựa theo triệu chứng đã được chứng minh là làm giảm tổng lượng benzodiazepin tiêu thụ và thời gian điều trị so với liều cố định ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp mắc HCCR phức tạp. Từ quan điểm thực tế, trong môi trường bệnh nhân nội trú có sẵn ICU, liều tải có thể được xem là một lựa chọn an toàn. Tuy nhiên, nếu không có ICU nhưng có thể theo dõi lâm sàng chặt chẽ, thì liều dựa theo triệu chứng có thể được ưu tiên hơn để đạt được hiệu quả lâm sàng với việc sử dụng benzodiazepin tối thiểu.
Điều trị
liều cố định khuyến cáo ở những bệnh nhân có nguy cơ bị HCCR phức tạp, hoặc có tiền sử động kinh hoặc HCSR [15, 38].
Tuy chưa được xác định rõ ràng trong y văn nhưng có xuất hiện bệnh nhân bị kháng benzodiazepin nếu dùng diazepam 50 mg hoặc lorazepam 10 mg trong giờ đầu tiên hoặc dùng liều > 200 mg diazepam, > 40 mg lorazepam trong vòng ba giờ điều trị mà vẫn không kiểm soát được các triệu chứng. Trong trường hợp benzodiazepin không hiệu quả thì có thể cân nhắc lựa chọn phenobarbital và propofol (hình 1.1). Trong khi các benzodiazepin chỉ làm tăng tần suất mở thụ thể thì phenobarbital có hoạt tính kép thông qua việc tăng thời gian mở thụ thể GABA và ức chế hoạt động của thụ thể glutamat. Việc sử dụng barbiturat trong điều trị HCCR bị hạn chế do khoảng điều trị hẹp, nhiều nguy cơ. Tuy nhiên, trong ICU, ở những bệnh nhân cần benzodiazepin liều cao để kiểm soát các triệu chứng cai rượu hoặc đang phát triển HCSR, sự kết hợp của phenobarbital với benzodiazepin thúc đẩy liên kết benzodiazepin với thụ thể GABA, có thể làm tăng hiệu quả của hoạt động benzodiazepin. Ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi HCCR nặng cần thở máy, sự kết hợp của benzodiazepin và barbiturat làm giảm nhu cầu thở máy và có xu hướng giảm thời gian nằm viện. Phenobarbital có thời gian bắt đầu tác dụng khoảng 5 phút, đạt cực đại 20–30 phút và có thời gian bán hủy khoảng 3–4 ngày.
Liều phenobarbital có thể được thực hiện theo một số cách: truyền 10–15 mg / kg IV hoặc truyền tĩnh mạch nhanh 65, 130, 260 mg. Propofol cũng là một lựa chọn hữu ích ở bệnh nhân bị HCCR nặng và kiểm soát kém với liều cao benzodiazepin.
Propofol có tác dụng đối kháng đối với thụ thể NMDA, kích thích thụ thể GABA và có thời gian tác dụng ngắn, cho phép đánh giá nhanh trạng thái tâm thần của bệnh nhân sau khi ngừng thuốc và đặc biệt hữu ích như một tác nhân gây cảm ứng
ởnhững bệnh nhân cần đặt nội khí quản để cắt cơn. Nếu phenobarbital không có sẵn hoặc không đủ khả năng kiểm soát HCCR thì nên sử dụng propofol truyền tĩnh mạch. Bệnh nhân dùng phenobarbital hoặc propofol có thể sẽ phải đặt nội khí quản [34, 38].
17
Hình 1.1. Sơ đồ xử trí HCCR nặng [12]
Trong khi các đặc tính gây nghiện của benzodiazepin làm hạn chế việc sử dụng lâu dài của chúng thì có một số tác nhân dược lý khác vừa có hiệu quả cho cả việc điều trị và vừa có thể dùng dài hạn để ngăn ngừa tái nghiện rượu bao gồm carbamazepine, natri oxybate, valproate, baclofen, gabapentin và topiramate.
Carbamazepine là thuốc chống co giật ba vòng có thể tạo ra tác dụng GABAergic và ngăn chặn các thụ thể NMDA. Một số nghiên cứu đã chứng minh hiệu quả của nó trong điều trị HCCR nhẹ và trung bình. Liều khuyến cáo là 600-800 mg trong ngày đầu tiên và giảm dần xuống 200 mg trong ngày thứ năm. Do các tác dụng phụ nên nó không được sử dụng phổ biến. Oxcarbazepine (900 mg trong 3 ngày, 450 mg vào ngày thứ tư, 150 mg vào ngày thứ năm), một chất chuyển hóa của
carbamazepine, do cảm ứng yếu của nó với cytochrome P450 và bài tiết qua thận, có thể là một giải pháp thay thế hợp lệ carbamazepine. Natri oxybate còn được gọi là axit gamma hydroxybutyric, là một axit cacboxylic có 4 nguyên tử cacbon và xuất hiện tự nhiên trong não, đặc biệt là ở đồi thị, vùng dưới đồi và hạch nền. Natri oxybate liên kết với các thụ thể GABA với ái lực thấp, tác dụng trung gian của nó là sự kích thích thụ thể GABA-B theo cách cạnh tranh với rượu. Liên quan đến việc điều trị các triệu chứng của HCCR, nghiên cứu cho thấy hiệu quả của natri oxybate tương đương với hiệu quả của benzodiazepines trong điều trị các triệu chứng của HCCR. Cần nhấn mạnh rằng ở những bệnh nhân bị co giật do HCCR phức tạp nên được dùng kết hợp với các thuốc benzodiazepin vì thuốc này không có tác dụng chống co giật. Axit valproic (400–500 mg ba lần mỗi ngày) có thể tạo ra sự cải thiện phụ thuộc vào liều lượng đối với các triệu chứng HCCR, với việc giúp cải thiện các triệu chứng của HCCR thông qua việc ngăn ngừa sự xuất hiện của các cơn co giật và chống lại sự xấu đi của tình trạng cai. Tuy nhiên, do tác dụng phụ thuộc vào liều lượng và cần thời gian để đạt được hiệu quả điều trị axit valproic không được khuyến khích trong giai đoạn cấp tính. Baclofen là một chất chủ vận thụ thể GABA, thường được sử dụng để kiểm soát chứng co cứng, với khả năng làm giảm các triệu chứng của HCCR bằng cách tác động lên thụ thể GABA và thụ thể NMDA. Một nghiên cứu ngẫu nhiên, mù đơn so sánh baclofen (10 mg x 3 lần / ngày trong 10 ngày) so với diazepam (0,5–0,75 mg / kg / ngày trong 6 ngày liên tiếp, giảm liều 25% mỗi ngày từ ngày thứ 7 đến ngày thứ 10) trong việc điều trị HCCR không tìm thấy bất kỳ sự khác biệt đáng kể nào giữa hai loại thuốc. Một nghiên cứu gần đây hơn về baclofen và giả dược cho thấy rằng việc sử dụng baclofen trước làm giảm xác suất sử dụng lorazepam khi cần thiết. Tuy nhiên, cần có nhiều nghiên cứu hơn để đánh giá hiệu quả của baclofen trong điều trị HCCR. Gabapentin là một loại thuốc có cấu trúc tương tự như thụ thể GABA, giúp tăng cường tổng hợp GABA trong não, được chấp thuận để điều trị bổ trợ các cơn động kinh. Gần đây, tính an toàn và hiệu quả của gabapentin trong điều trị co giật do tăng trương lực cơ liên quan đến HCCR đã được chứng minh. Topiramate là một loại thuốc chống co giật mà tác dụng được thực hiện
19
thông qua một số cơ chế: tăng hoạt tính ức chế GABA-A, đối kháng với hoạt động của glutamatergic, điều hòa kênh ion. Do đó, topiramate làm giảm khả năng hưng phấn của thần kinh trung ương. Các nghiên cứu cho thấy hiệu quả của topiramate (50 mg hai hoặc một lần mỗi ngày) trong việc làm giảm tỷ lệ co giật và các triệu chứng của HCCR. Tuy nhiên, điều quan trọng cần lưu ý là hiện tại, benzodiazepin vẫn là loại thuốc hiệu quả và dễ quản lý nhất cho điều trị HCCR [15, 38].
Ngoài ra, để kiểm soát các triệu chứng hoang tưởng, ảo giác, rối loạn hành vi (nếu có) cần phải bổ sung các thuốc chống loạn thần: chọn một hoặc hai hoặc ba thuốc trong số các thuốc sau (ưu tiên đơn trị liệu, nếu ít hiệu quả xem xét chuyển loại thuốc hoặc kết hợp tối đa 3 loại thuốc để hạn chế tác dụng không mong muốn).
Thuốc an thần kinh điển hình (cổ điển): Haloperidol có thể được sử dụng để điều trị kích động và ảo giác. Liều khuyến cáo là 5-30 mg/ 24 giờ (có các dạng viên 1,5 mg, viên 5 mg, ống 5 mg). Các thuốc an thần kinh không điển hình (mới):
Risperidon: viên 1 mg, 2 mg, liều 1 - 12 mg/24 giờ; Olanzapin: viên 5 mg, 10 mg, liều 5 - 60 mg/24 giờ; Clozapin: viên 25 mg, 100 mg, liều 50 - 800 mg/24 giờ;
Quetiapin: viên 50 mg, 200 mg, 300 mg, liều 600 - 800 mg/ngày; Aripiprazol: viên 5 mg, 10 mg, 15 mg, 30 mg, liều 10 - 30 mg/ngày [3, 16].
Uống rượu lâu dài gây thiếu thiamin (vitamin B1) nên việc bổ sung sớm vitamin nhóm B (B1, B6, B12) đặc biệt là vitamin B1 liều cao 1 g/ngày (nên dùng đường tiêm) là rất cần thiết để tránh các biến chứng thần kinh, đặc biệt là bệnh não Wernicke. Ngoài ra, cũng cần bổ sung nước và điện giải: dung dịch ringer lactat, natriclorua 0,9%, glucose 5% số lượng 2-4 lít/ngày đường truyền tĩnh mạch, có thể bù dịch đường uống bằng oresol trong các trường hợp rối loạn điện giải. Lưu
ýrằng khi sử dụng glucose tinh khiết, bệnh cơ tim nặng hoặc bệnh não Wernicke sẽ phát triển nhanh chóng. Thiamine nên được dùng cùng với hoặc trước glucose và không nên ngưng trong 7-14 ngày (tốt hơn dùng đường tiêm vì khả năng hấp thu ở dạng uống thấp hơn) [3, 46].