CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.2 Kết quả phân tích hóa lý ZIF-67 và khảo sát phản ứng đóng vòng dẫn xuất của
3.2.2 Kết quả khảo sát hoạt tính xúc tác của ZIF-67 trên phản ứng đóng vòng dẫn xuất của quinazoline từ 2-aminoacetophenone và benzylamine
ZIF-67 được lựa chọn làm xúc tác để tổng hợp dẫn xuất của quinazoline từ 2- aminoacetophenone với benzylamine.
Hình 3.29 Phản ứng đóng vòng từ 2-aminoacetophenone với benzylamine.
Trong những khảo sát đầu tiên, ảnh hưởng của nhiệt độ đến độ chuyển hóa của 2-aminoacetophenone được đánh giá trước hết, phản ứng được thực hiện trong dung
môi toluene với tỉ lệ mol giữa 2-aminoacetophenone:benzylamine là 1:1.5, dùng 5 đương lượng TBHP trong nước làm chất oxy hóa, với sự có mặt của 3 mol% ZIF-67 làm xúc tác ở các nhiệt độ lần lượt là 60, 70 và 80 oC. Kết quả khảo sát (hình 3.30) cho thấy ở 60 oC thì độ chuyển hóa của 2-aminoacetophenone tăng khá chậm, sau 180 phút độ chuyển hóa chỉ đạt được khoảng 58%. Khi tăng nhiệt độ lên 70 và 80 oC thì
45 độ chuyển hóa tăng lên rõ rệt, độ chuyển hóa lần lượt là 71% và 98%. Do đó, 80 oC là nhiệt độ được lựa chọn để khảo sát các yếu tố tiếp theo. Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Wei Yu và cộng sự khi tổng hợp dẫn xuất quinazoline từ 2- aminobenzylamine với 4-chlorobenzaldehyde cũng được thực hiện ở 80 oC đạt hiệu suất 98% [59].
Hình 3.30 Ảnh hưởng của nhiệt độ lên độ chuyển hoá của phản ứng.
Hàm lượng xúc tác cũng là một trong những yếu tố ảnh hưởng mạnh lên độ chuyển hoá của phản ứng. Phản ứng được thực hiện trong dung môi toluene ở 80 oC,
với tỉ lệ mol giữa 2-aminoacetophenone:benzylamine là 1:1.5, dùng 5 đương lượng TBHP trong nước làm chất oxy hóa, tiến hành khảo sát hàm lượng xúc tác lần lượt là 0 mol%, 1 mol%, 3 mol% và 5 mol%. Kết quả khảo sát (hình 3.31) cho thấy phản ứng hầu như không xảy ra khi không có xúc tác, điều này cho thấy vai trò của tâm cobalt trong ZIF. Với 1 mol% xúc tác thì độ chuyển hóa của 2-aminoacetophenone đạt được khoảng 71%. Trong khi đó với hàm lượng xúc tác là 3% và 5% thì độ chuyển hóa gần như là tương đương nhau, lần lượt là 98 và 94%.
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
60 oC 70 oC 80 oC
46 Hình 3.31 Ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác ZIF-67 đến độ chuyển hóa của phản
ứng.
Ảnh hưởng của dung môi cũng là một yếu tố quan trọng đến độ chuyển hóa của phản ứng. Phản ứng được thực hiện trong một loạt các dung môi như acetonitrile, 1,4-
dioxane, DMAc và toluene ở 80 oC trong 180 phút, với tỉ lệ mol giữa 2- aminoacetophenone:benzylamine là 1:1.5, dùng 5 đương lượng TBHP trong nước làm chất oxy hóa, và 10 mol% xúc tác ZIF-67. Kết quả khảo sát (hình 3.32) cho thấy phản ứng gần như không xảy ra đối với các dung môi như acetonitrile, 1,4-dioxane, và xảy ra rất thấp đối với dung môi DMAc là 8%. Điều thú vị, trong số các dung môi thì toluene có hiệu quả cao nhất với độ chuyển hóa cho phản ứng đóng vòng là 97% khi sử dụng ZIF-67 làm xúc tác sau 180 phút, điều này phù hợp với nghiên cứu của tác giả Raju Burri và cộng sự [61].
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
0% 1% 3% 5%
47 Hình 3.32 Ảnh hưởng của các loại dung môi đến độ chuyển hóa của phản ứng.
Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất đến phản ứng tạo vòng khi sử dụng ZIF-67 làm xúc tác cũng đã được khảo sát. Phản ứng được tiến hành ở 80 oC trong dung môi toluene, khảo sát tỉ lệ mol giữa 2-aminoacetophenone:benzylamine lần lượt là 1:1, 1:1.25 và 1:1.5, Sử dụng 5 đương lượng TBHP trong nước làm chất oxy hóa và 3 mol% ZIF-67 làm xúc tác. Kết quả cho thấy độ chuyển hóa có thể đạt đến 97% sau
180 phút. Với trường hợp tỉ lệ mol tác chất là 1:1 thì đạt độ chuyển hóa là 72%, nhưng khi thay đổi thành 1:1.25 thì độ chuyển hóa là 82% sau 180 phút (hình 3.33).
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
Acetonitrile 1,4-dioxane DMAc Toluene
48 Hình 3.33 Ảnh hưởng của tỉ lệ mol tác chất đến độ chuyển hóa của phản ứng.
Với những kết quả đã có, yếu tố tiếp theo được khảo sát là các loại chất oxy hóa.
Trước đây Burri và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các chất oxy hóa khác nhau trên phản ứng tạo vòng giữa 2-aminoacetophenone và benzylamine sử dụng các hạt nano oxit sắt (γ-Fe2O3) là xúc tác, và chỉ ra rằng TBHP trong nước như là chất oxy hóa tốt nhất cho phản ứng [61]. Phản ứng được tiến hành ở 80 oC trong dung môi DMF, tỉ lệ mol tác chất là 1:1.5, khảo sát 5 đương lượng mốt số loại oxy hóa như TBHP, Na2S2O8, DTBP, TBPB và H2O2, cùng với 3 mol% xúc tác ZIF-67. Kết quả khảo sát cho thấy chỉ có TBPB và TBHP phù hợp với phản ứng khi độ chuyển hóa đạt được lần lượt là 79% và 98% sau 180 phút. Còn các chất oxy hóa còn lại như Na2S2O8, DTBP và H2O2 phản ứng hầu như không xảy ra sau 180 phút (hình 3.34).
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
1:1 1:1.25 1:1.5
49 Hình 3.34 Ảnh hưởng của các loại oxy hóa đến độ chuyển hóa của phản ứng.
Để thấy được hàm lượng TBHP ảnh hưởng thế nào đến tốc độ phản ứng đóng
vòng của 2-aminoacetophenone và benzylamine khi sử dụng ZIF-67 làm xúc tác, khảo sát hàm lượng chất oxy hóa TBHP được thực hiện. Phản ứng được tiến hành ở 80 oC
trong dung môi toluene, tỉ lệ mol tác chất là 1:1.5, khảo sát hàm lượng chất oxy hóa TBHP trong nước lần lượt là 0, 3, 4 và 5 đương lượng, với 3 mol% xúc tác ZIF-67.
Kết quả khảo sát (hình 3.35) cho thấy chất oxy hóa đóng vai trò quan trọng trong phản ứng, khi không sử dụng TBHP thì phản ứng không xay ra. Độ chuyển hóa tăng dần từ 55%, 85% và 98% tương ứng với lượng TBHP lần lượt là 3, 4, và 5 đương lượng.
Điều này phù hợp với một số công trình công bố trước đây [61,69]. Để xác minh thêm sự cần thiết của chất oxy hóa trong phản ứng đóng vòng của 2-aminoacetophenone và benzylamine sử dụng ZIF-67 làm xúc tác, (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl) oxy (TEMPO) và phloroglucinol như các chất chống oxy hóa được thêm vào hỗn hợp
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
DTBP Na2S2O8 TBHP TBPB H2O2
50 phản ứng sau 30 phút đầu tiên. Phản ứng đóng vòng được thực hiện trong toluene ở 80
oC trong 180 phút, tỉ lệ mol tác chất là 1:1.5, với 5 đương lượng chất oxy hóa TBHP
và 3 mol% xúc tác ZIF-67. Sau 30 phút, 1 đương lượng chất chống oxy hóa TEMPO được thêm vào hỗn hợp phản ứng, và hỗn hợp được khuấy thêm 150 phút ở 80 oC.
Mẫu được lấy ở mỗi phân đoạn khác nhau và phân tích bằng GC. Kêt quả cho thấy sự
hiện diện của TEMPO trong hỗn hợp phản ứng ảnh hưởng đáng kể đến tốc độ phản ứng. Trong thí nghiệm thứ hai, gần như không có độ chuyển hóa khi cho 0,5 mol%
phloroglucinol như các chống oxy hóa vào hỗn hợp phản ứng sau 30 phút đầu tiên (hình 3.36).
Hình 3.35 Ảnh hưởng của hàm lượng đương lượng chất oxy hóa đến độ chuyển hóa
của phản ứng.
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
0 equiv. 3 equiv. 4 equiv. 5 equiv.
51 Hình 3.36 Thêm các chất kháng oxy hóa vào hỗn hợp phản ứng sau 30 phút.
Để nhấn mạnh những ưu điểm của ZIF-67 làm xúc tác cho phản ứng đóng vòng giữa 2-aminoacetophenone và benzylamine, hoạt tính xúc tác ZIF-67 được so sánh với các loại xúc tác cobalt khác, bao gồm CoCl2, Co(NO3)2, Co(OAc)2, ZIF-9, MOF-74, và Co2(BDC)2DABCO. Phản ứng đóng vòng được thực hiện trong toluene ở 80 oC trong 180 phút, tỉ lệ mol tác chất là 1:1.5, với 5 đương lượng chất oxy hóa TBHP trong nước và 3 mol% xúc tác cobalt. Qua khảo sát thấy rằng, việc sử dụng Co(NO3)2 làm xúc tác phản ứng xảy ra khá khó khăn, độ chuyển hóa chỉ đạt 35% sau 180 phút.
Muối CoCl2 có hoạt tính hơn Co(NO3)2 khi độ chuyển hóa đạt được là 72% sau 180 phút. Độ chuyển hóa sẽ đạt đến 89% nếu sử dụng Co(OAc)2 làm xúc tác cho phản ứng. Phản ứng đóng vòng đạt độ chuyển hóa cao nhất là 97% sau 180 phút khi sử dụng ZIF-67 làm xúc tác. Cần lưu ý rằng đối với 2-methyl imidazole, linker để tổng hợp nên ZIF-67 đã hoàn toàn không có hoạt tính trong phản ứng đóng vòng, với việc
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
TBHP 1 equiv TEMPO 0,5 mol % phloroglucinol
52 không tìm thấy dấu vết của sản phẩm sau 180 phút (hình 3.37). Mặc dù ZIF-9 cũng chứa tâm cobalt, nhưng Co-ZIF này có hoạt tính xúc tác thấp hơn ZIF-67. Điều này hợp lý khí kích thước hạt của 2 loại Co-ZIFs trên là hoàn toàn khác nhau. Thật vậy, kích thước trung bình của ZIF-9 nhỏ hơn so với ZIF-67. Trong khi đó phản ứng tạo vòng chủ yếu xảy ra trên bề mặt bên ngoài của các hạt ZIF, do các hạt tinh thể nhỏ nên bề mặt bên ngoài tăng lên, vì vậy hoạt tính xúc tác cao hơn [70]. MOF-74 không nên làm xúc tác cho phản ứng tạo vòng khi độ chuyển hóa chỉ đạt được 16% sau 180
phút. Với Co-MOF khác, điển hình là Co2(BDC)2DABCO làm xúc tác cho phản ứng đóng vòng khá tốt, khi độ chuyển hóa đạt 79% (hình 3.38).
Hình 3.37 Ảnh hưởng của muối cobalt đến độ chuyển hóa của phản ứng.
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
Co(NO3)2 CoCl2
Co(CH3COO)2 2-Methyl imidazole ZIF-67
53 Hình 3.38 Ảnh hưởng của Co-MOFs đến độ chuyển hóa của phản ứng.
Đối với nhiều phản ứng hữu cơ trong pha lỏng, khả năng một số tâm xúc tác trên chất xúc tác rắn bị hòa tan vào dung dịch trong quá trình phản ứng cần được nghiên cứu kĩ lưỡng. Các phần tử xúc tác bị hòa tan vẫn có hoạt tính, do vậy, phản ứng sẽ không thực sự diễn ra trong điều kiện dị thể. Nhằm xác nhận khả năng một số tâm cobalt bị tách ra khỏi xúc tác rắn ZIF-67, tan vào pha lỏng và góp phần thúc đẩy phản ứng đóng vòng giữa 2-aminoacetophenone và benzylamine, một thử nghiệm có kiểm soát được thực hiện bằng cách sử dụng ly tâm để tách xúc tác rắn ra khỏi hệ trong quá trình phản ứng. Phản ứng đóng vòng được tiến hành trong dung môi toluene ở 80 oC trong 180 phút, tỉ lệ tác chất là 1:1.5, 5 đương lượng chất oxy hóa TBHP trong nước, với 3 mol% xúc tác ZIF-67. Sau 30 phút đầu độ chuyển hóa đạt được 34% và xúc tác
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
ZIF-67 ZIF-9 Co-MOF74 Co2(BDC)2(DABCO)
54 ZIF-67 được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng. Hỗn hợp này sau đó được chuyển sang một bình cầu phản ứng mới và tiếp tục được gia nhiệt ở 80 oC trong 150 phút tiếp theo. Phản ứng được theo dõi bằng cách lấy mẫu gián đoạn theo thời gian và phân tích bằng GC. Theo kết quả ghi nhận được thì độ chuyển hóa hầu như không tăng nữa sau
khi toàn bộ xúc tác rắn ZIF-67 được tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng cho thấy phản ứng. Điều này cho thấy phản ứng đóng vòng giữa 2-aminoacetophenone và benzylamine hầu như không xảy ra sau khi xúc tác đươc loại bỏ. Điều này khẳng định ZIF-67 thực sự là một xúc tác dị thể (hình 3.39).
Hình 3.39 Thí nghiệm kiểm tra tính dị thể của ZIF-67 trong phản ứng đóng 2-
phenylquinazoline.
0 20 40 60 80 100
0 30 60 90 120 150 180
Độ chuyển hóa (%)
Thời gian (phút)
ZIF-67 Leaching test
55 Hình 3.40 Độ chuyển hoá của 2-aminoacetophenone sử dụng ZIF-67 làm xúc tác sau
5 lần thu hồi.
Để hướng đến một quy trình phản ứng xanh và thân thiện hơn với môi trường, khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác trong phản ứng đóng vòng giữa 2- aminoacetophenone và benzylamine cần được nghiên cứu. Khả năng thu hồi và tái sự
dụng của xúc tác ZIF-67 được thực hiện trong phản ứng đóng vòng 2- phenylquinazoline được khảo sát trong 5 lần phản ứng liên tiếp, bằng cách tách xúc tác ZIF-67 ra khỏi hỗn hợp phản ứng, rửa và tái sử dụng. Phản ứng đóng vòng được
tiến hành trong dung môi toluene ở 80 oC trong 180 phút, tỉ lệ tác chất là 1:1.5, 5 đương lượng chất oxy hóa TBHP trong nước, với 3 mol% xúc tác ZIF-67. Sau khi
phản ứng kết thúc, ZIF-67 được tách ra bằng cách ly tâm, rửa nhiều lần bằng toluene và methanol trước khi được hoạt hóa ở điệu kiện chân không trong 4h. Xúc tác ZIF-67 sau khi thu hồi được tiếp tục sử dụng trong phản ứng giữa 2-aminoacetophenone và
benzylamine trong điều kiện giống hệt lần đầu tiên. Kết quả khảo sát cho thấy ZIF-67 được tái sử dụng nhiều lần cho phản ứng tổng hợp quinazoline mà hoạt tính xúc tác giảm không đáng kể sau nhiều lần sử dụng. Thật vậy, độ chuyển hóa đạt đến 98% sau 5 lần sử dụng (hình 3.40). Phổ FT-IR của ZIF-67 sau 5 lần sử dụng được so sánh với
0 20 40 60 80 100
1 2 3 4 5
Độ chuyển hóa (%)
Số lần thu hồi
56 xúc tác ban đầu (hình 3.41). Kết quả XRD cho thấy, xúc tác ZIF-67 sau 5 lần sử dụng vẫn giữ được độ tinh thể khi so sánh với xúc tác ban đầu (hình 3.42).
Hình 3.41 Phổ FT-IR của xúc tác ZIF-67 mới (a) và thu hồi (b).
Hình 3.42 Kết quả phân tích XRD của xúc tác ZIF-67 mới (a) và thu hồi (b).
57 Nghiên cứu phản ứng tạo vòng này sau đó đã được mở rộng giữa benzylamine với 2-aminoacetophenone, 2-amino-5-chlorobenzophenone và 2-aminobenzophenone.
Phản ứng đóng vòng được tiến hành trong dung môi toluene ở 80 oC trong 180 phút, tỉ lệ tác chất là 1:1.5, 5 đương lượng chất oxy hóa TBHP trong nước, với 3 mol% xúc tác ZIF-67. Sau khi hoàn thành các phản ứng, xúc tác được tách ra khỏi hỗn hợp, dung dịch được rửa sạch bằng NaCl ( dung dịch NaCl bão hòa, 3 x 15 ml) và trích ly với ethylacetate (3 x 20 ml). Pha hữu cơ được làm khan bằng Na2SO4 và đuổi dung môi bằng chân không. Sau đó đưa lên cột sắc ký (ethylacetate/hexane = 1:15) để thu được các sản phẩm tinh khiết. Kết quả cho thấy hiệu suất của 2-aminoacetophenone và 2- aminobenzophenone đạt được là rất tốt, lần lượt là 87 và 89% (mục 1,2). Phản ứng đóng vòng giữa 2-amino-5-chlorobenzophenone với benzylamine sử dụng ZIF-67 làm xúc tác độ cũng đạt hiệu suất 78% sau 180 phút (mục 3). Trong loạt thí nghiệm thứ hai, các phản ứng tạo vòng 2-aminoacetophenone với nhóm hút electron là 4- chlorobenzylamine và nhóm đẩy electron là 4-methylbenzylamine (mục 4,5) đã được thực hiện. Các phản ứng tạo vòng đạt hiệu suất là 83% và 75% sau 180 phút tương ứng lần lượt là 4-chlorobenzylamine và 4-methylbenzylamine (bảng 3.1).
Hình 3.43 Phản ứng một số nhóm thế khác nhau giữa 2-aminobenzoketone và
benzylamine.
58 Bảng 3.1 Hiệu suất của tác chất chứa nhóm thế khác nhau giữa 2-aminobenzoketone
và benzylamine.
Stt 2-amino
benzoketones Benzylamines Sản phẩm Hiệu
suất
1 87
2 89
3 78
4 83
5 75
59