3.3.1. Một số độc tính thường gặp 3.3.1.1. Một số tác dụng phụ trên lâm sàng. Bảng 3.15 Các tác dụng phụ trên lâm sàng. Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 N % n % n % N % Mệt mỏi 17 32,7 2 3,8 1 1,9 - -
Buồn nôn, nôn 17 32,7 9 17,3 1 1,9 - -
Viêm miệng 3 5,8 - - - -
Dị ứng 6 11,5 2 3,9 - - - -
Viêm TM 6 11,5 1 1,9 - - - -
HFS 15 28,8 6 11,5 1 1,9 - -
TK ngoại vi 20 38,5 5 9,6 - - - -
HFS: Hội chứng bàn tay bàn chân; TM: tĩnh mạch; TK: thần kinh
Nhận xét
- Triệu chứng thần kinh ngoại vi hay gặp chiếm 48,1%, trong đó chủ yếu là độ 1 chiếm 9,6%, không gặp BN nào ở độ 3 và độ 4.
- Độc tính đặc hiệu của capecitabine trên da là hội chứng bàn tay bàn chân chiếm 42,2% (n=22) trong đó mức độ 1-2 chiếm 40,3% (n=21) và 1,9 % (n=1 ) ở mức độ 3.
- Mệt mỏi chiếm 38,4% BN, tuy nhiên đa phần ở mức độ nhẹ.
- Nôn và buồn nôn có tỷ lệ 51,9% (n=27) chủ yếu là nôn và buồn nôn nhẹ và vừa chiếm tỷ lệ tương ứng là 32,7% và 17,3%, chỉ có1,9% BN nôn độ mức độ nặng.
- Tiêu chảy chiếm 21,1%(n=11), trong đó có 3,8% BN gặp tiêu chảy độ 3. - Các độc tính khác ít gặp và thường nhẹ.
3.3.1.2. Độc tính trên hệ tạo huyết
Bảng 3.16. Độc tính của hóa chất trên hệ tạo huyết
Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 N % n % n % N % Hạ BC 15 28,8 7 13,5 - - - - Hạ BCTT 20 38,5 9 17,3 6 11,5 - - Thiếu máu 30 57,7 6 11,5 - - - - Hạ TC 8 15,4 6 11,5 - - - - Nhận xét - Hạ bạch cầu gặp ở 42,2% BN (n=22), và chỉ gặp BN hạ bạch cầu độ 1, độ 2. - Hạ BCTT chiếm 67,3% BN(n=35), chủ yếu là hạ BCTT độ 1-2, hạ bạch cầu độ 3 chiếm 11,5% BN (n=6).
- Thiếu máu chiếm 69,4% BN (n=36), nhưng không có Bn nào thiếu máu mức độ nặng.
- Hạ tiểu cầu ít gặp hơn ở 26,9% BN(n=14) và cũng không có BN nào hạ tiểu cầu độ 3, độ 4.
3.3.1.2. Độc tính trên gan, thận và chuyển hóa
Bảng 3.17. Độc tính của hóa chất trên gan, thận và chuyển hóa
Độc tính Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4 N % N % n % N % Ure 4 7,7 - - - - Creatinin 6 11,5 - - - - AST 21 40,4 5 9,6 - - - - ALT 11 21,2 4 7,7 - - - - Bilirubin 5 9,6 - - - - Glucose 6 11,5 - - - - Nhận xét (bảng 3.15) - Độc tính trên thận chiếm 7,7% BN (n=4).
- Độc tính trên gan: tăng men gan độ 1-2 chiếm 28,9%-50% BN, và chỉ gặp BN tăng men gan độ 1, độ 2. Tăng bilirubin ít gặp và ở mức độ nhẹ là 9,6%.
- Độc tính trên chuyển hóa (tăng nồng độ glucose máu) ở mức độ nhẹ và chiếm 11,5% (n=6).
3.3.2. Một số yếu tố liên quan đến độc tính điều trị
3.3.2.1. Liên quan tuổi và độc tính
Bảng 3.18. Liên quan tuổi và độc tính hạ bạch cầu hạt
Hạ BCTT > 60 tuổi ≤ 60 tuổi OR N % n % Độ 3-4 5 71,4 11 40,7 3,64 Độ 1-2 2 28,6 16 59,3 Tổng 7 100 27 100
Nhận xét: có mối liên quan giữa nhóm BN tuổi cao > 60 tuổi và hạ BCTTđộ
3.3.2.2. Liên quan liều và độc tính
Bảng 3.19. Liên quan liều điều trị và độc tính hạ bạch cầu hạt
Hạ BCTT Liều = 100% Liều <100% OR n % n % Độ 3-4 3 11,1 3 12,0 1,09 Độ 1-2 24 88,9 22 88,0 Tổng 27 100 25 100
Nhận xét: có mối liên quan giữa nhóm BN tuổi cao > 60 tuổi và hạ BCTTđộ
3-4 với OR=1,09.
3.3.2.2. Liên quan chỉ số toàn trạng trước điều trị và độc tính
Bảng 3.20. Liên quan chỉ số toàn trạng trước điều trị và độc tính hạ bạch cầu hạt
Hạ BCTT PS=0 PS=1 PS=2 Tổng n % N % n % n % Độ 1-2 28 90,3 16 88,9 2 66,7 46 88,5 Độ 3-4 3 9,7 2 11,1 2 33,3 6 11,5 Tổng 2 100 29 100 3 100 34 100 p<0,05
Nhận xét: có sự liên quan giữa chỉ số toàn trạng trước điều trị và hạ BCTT độ
3.3.2.3. Liên quan đáp ứng điều trị và độc tính điều trị
Bảng 3.21. Liên quan đáp ứng điều trị và độc tính hạ bạch cầu hạt
Hạ BCTT Có đáp ứng Không đáp ứng Tổng p n % N % n % Độ 3-4 24 100,0 22 78,6 46 88,5 0,016 Độ 1-2 0 0,0 6 21,4 6 11,5 Tổng 24 100 28 100 52 100
Nhận xét: Sự tương quan giữa đáp ứng điều trị và độc tính hạ bạch cầu hạt
CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN
4.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU4.1.1. Đặc điểm chung 4.1.1. Đặc điểm chung
4.1.1.1. Tuổi và giới
Trong nghiên cứu của chúng tôi 52 BN UTDD được điều trị triệu chứng bằng phác đồ XELOX điều trị tại bệnh viện K, thấy tất cả các BN đều lớn hơn 50 tuổi, nhóm tuổi hay gặp nhất là 60-69 chiếm 57,7% BN. Độ tuổi trung bình của BN là 61,1 BN cao tuổi nhất là 74 tuổi và BN thấp tuổi nhât là 51. Kết quả này phù hợp về độ tuổi trung bình của BN với nghiên cứu của của nhóm tác giả Ting song Yang, Xiaojun Shen và cộng sự tại Trung Quốc là 61 tuổi, tuy nghiên trong nghiên cứu của Tingsong Yang thì độ tuổi BN từ 32-74 tuổi. Trong nghiên cứu của Y H Park, B S Kim tại Hàn Quốc thì độ tuổi trung bình của bệnh nhân là 64,1 và tuổi BN dao động từ 38-75 tuổi. Nghiên cứu của Richard Quek có độ tuổi trung bình là 58,3 trong đó có 20% BN lớn hơn 70 tuổi, độ tuổi BN dao động từ 38 đến 80 tuổi. Như vậy so với các nghiên cứu về phác đồ XELOX triệu chứng trong UTDD của các tác giả nước ngoài thì độ tuổi trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cũng tương tự, nhưng độ tuổi BN trong các nghiên cứu khác trẻ hơn. Có sự khác biệt này là do tại bệnh viện K các bệnh nhân trẻ hơn được điều trị bằng các phác đồ khác như EOX, hay ECX.
Về giới, chúng tôi nhận thấy nam giới mắc bệnh nhiều hơn nữ giới, trong nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ nam/nữ là 2,05/1.Tỉ lệ này thấp hơn so với kết quả nghiên cứu của Nguyễn Lam Hòa (2,5/1), Vũ Quang Toản, Đoàn Hữu Nghị, Nguyễn Thị Tuyết Mai(3,2/1), nhưng cao hơn so với kết quả của các nghiên cứu khác như kết quả của Nguyễn Bá Đức (1,8/1), Đỗ Đức Vân (2/1), Phạm Duy Hiển(1,75/1), Trịnh Hồng Sơn(1,75/1) và Tingsong Yang (1,3/1).
4.1.1.2. Tiền sử và bệnh lý phối hợp.
- Tiền sử bản thân: tỷ lệ BN có tiền sử bệnh lý dạ dày là 19,2 %, cũng gần
tương đương với nghiên cứu của Tô Như Hạnh năm 2012 (20,6%). Có 33,7% BN có bệnh lý phối hợp kèm theo, trong đó hay gặp nhất là bệnh ĐTĐ (11,5%), viêm gan (7,7%), còn lai là các bệnh lý về tim mạch và cơ xương khớp chiếm tỉ lệ rất thấp.
- Tiền sử gia đình: kết quả nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ BN có người thân
trong gia đình cũng mắc UT là 9,6% bao gồm UTDD và bệnh lý UT khác. UTDD là một bệnh lý có yếu tố gia đình, các nghiên cứu bệnh chứng cho thấy, nguy cơ UTDD ở những người có tiền sử gia đình bị UTDD là 13,3 lần so với người khác.
4.1.1.3. Thể trạng chung
Đa số BN trong nghiên cứu có thể trạng chung khá tốt, tỷ lệ BN có chỉ số đánh giá thể trạng theo ECOG PS=0-1 là 96,1%, chỉ có 3,9 % BN có chỉ số toàn trạng PS=2. Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của hóa chất ở BN UTDD giai đoạn muộn những năm gần đây, như nghiên cứu của T.W.Kim và Y.K.Kang tại Hàn Quốc có PS=0-1 chiếm tỷ lệ 92,8%; hay nghiên cứu của Y H Park năm 2006 có PS= 0-1chiếm tỷ lệ 90,0%. Điều này cho thấy các BN trong nghiên cứu nói chung có đủ sức khỏe để theo được các liệu trình hóa chất.
4.1.2. Đặc điểm bệnh học
4.1.2.1. Lý do vào viện
Chiếm đa số nguyên nhân chính khiến bệnh nhân phải đi khám là do đau thượng vị chiếm 71,2%. Theo Wanebo, thống kê trên một quần thể lớn BN UTDD tại Hoa Kỳ cũng cho thấy đau bụng thượng vị chiếm 52% trong
các triệu chứng của bệnh. Trong UTDD, triệu chứng đau đôi khi là biểu hiện của một tổn thương xâm lấn, di căn gây chèn ép tại chỗ cũng như cơ quan lân cận hoặc biểu hiện của bệnh tái phát. Trong nghiên cứu của Đoàn Lực, BN đến viện vì đau bụng thượng vị chiếm tỷ lệ cao hơn là 85%, điều này có thể do BN được lấy từ khoa Chống đau của Bệnh viện K là khoa chuyên điều trị các triệu chứng đau của BN UT giai đoạn cuối.
4.1.2.2. Số lượng và vị trí di căn
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có 78,9% BN xuất hiện di căn xa ngay tại thời điểm chẩn đoán, trong đó 69,2% di căn 1 vị trí, 7,7% di căn 2 ví trí, 1,9% BN di căn 3 vị trí. Nghiên của Tingsong Yang cũng nhận thấy tỷ lệ BN di căn là 74 %. Nghiên cứu Y H Park thấy tỉ lệ di căn là 75%. Như vậy so với nước khác thì mô hình bệnh lý di căn của UTDD trong nghiên cứu cũng không có nhiều khác biệt.
Trong các vị trí di căn xa, gan là vị trí di căn hay gặp nhất chiếm 41,5% trường hợp, tiếp đến là phúc mạc với 31,7% và hạch thượng đòn 12,2%. Các vị trí khác như buồng trứng, phổi và chậu hông ít gặp hơn. Trong nghiên cứu Tingsong Yang tỷ lệ di căn xa của gan là 53,3%, của phúc mạc là 31,1%, tiếp theo là buồng trứng chiếm 11,1%. Nghiên cứu của Tô Như Hạnh di căn gan cũng chiếm tỷ lệ cao nhất 41,9% BN, tiếp đến phúc mạc 35,5%. Như vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng không có sự khác biệt nhiều so với các kết quả nghiên cứu khác ở trong nước cũng như trên thế giới. Gan thường là vị trí hay gặp nhất của các di căn từ UTBM dạ dày nói riêng cũng như của các UT đường tiêu hóa nói chung, do đây là chặng tiếp nhận chính lượng máu đổ về từ các tạng trong ổ bụng thông qua hệ thống tĩnh mạch cửa.
4.1.2.3. Thể mô bệnh học
Toàn bộ BN tham gia vào nghiên cứu đều có typ mô bệnh học là UTBMT. Độ mô học được đánh giá gồm ba mức độ. Độ mô học 1 hay các tổn thương biệt hóa cao chiếm tỷ lệ thấp nhất 1,9 %, độ mô học 2 hay biệt hóa vừa chiếm 42,3%, độ mô học 3 bao gồm các thể kém biệt hóa, không biệt hóa và UTBM tế bào nhẫn chiếm tỷ lệ cao nhất là 55,8%. Tỷ lệ các mức độ biệt hóa trong nghiên cứu không có sự khác biệt nhiều so với một nghiên cứu tại Hàn Quốc về tình hình mắc UTDD gần đây [42]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy một sự chênh lệch tương đối xa so với nghiên cứu của Nguyễn Văn Hiếu, khi nghiên cứu đặc điểm bệnh học ở những BN UTDD sớm, được điều trị phẫu thuật tại bệnh viện K với độ biệt hóa cao chiếm tỷ lệ cao nhất là 47,37% còn thể biệt hóa thấp chiếm tỷ lệ thấp hơn 36,84%. Có sự khác biệt này có thể là do sự khác biệt về phân bố giai đoạn bệnh trong nhóm BN nghiên cứu. Adachi quan sát thấy rằng loại kém biệt hóa thường gặp ở những trường hợp UT muộn, xâm lấn thanh mạc, di căn hạch và di căn xa. Điều này một lần nữa cho thấy mối liên quan mật thiết giữa độ biệt hóa tế bào của khối u với giai đoạn bệnh. Những UT giai đoạn sớm thường có độ mô học thấp, tiến triển chậm tại chỗ với tiên lượng tốt hơn, trong khi những khối u có độ mô học cao thường có xu hướng lan tràn sớm hơn và thường thấy ở những BN giai đoạn muộn, với tiên lượng xấu hơn nhiều [27].
4.1.2.4. Giai đoạn bệnh
Trong 52 BN giai đoạn muộn không còn khả năng phẫu thuật triệt căn, số BN có di căn xa từ đầu (giai đoạn IV)chiếm tỷ lệ cao nhất là 78,8%, tỷ lệ BN tiến triển tại chỗ là ( giai đoạn III)21,2%. Tỷ lệ BN di căn xa khi phát hiện bệnh cao hơn và tỷ lệ không mổ được thấp hơn so với đánh giá của Đoàn Lực (2002) [6] trên 118 BN UTDD giai đoạn muộn (tỷ lệ di căn xa là 42,4%
và tỷ lệ không mổ được là 15,3%). Điều này là do chỉ định điều trị hóa chất cho BN UTDD giai đoạn có di căn xa tại bệnh viện K đã trở nên rộng rãi hơn so với giai đoạn trước, đồng thời kỹ thuật mổ có những tiến bộ đáng kể nên tỷ lệ BN được phẫu thuật tăng lên nhiều. Các nghiên cứu trên Thế giới về UTDD giai đoạn muộn cũng cho tỷ lệ BN di căn xa từ 62-98% [69].
4.1.3. Đặc điểm điều trị
4.1.3.1.Phác đồ được áp dụng trong nghiên cứu
- Từ những kết quả đáng khích lệ của thử nghiệm CLASSIC trong điều trị bổ trợ UT đại trực tràng tại Hàn Quốc năm 2011, phác đồ phối hợp đa hóa chất XELOX được tiếp tục thử nghiệm đối với điều trị bổ trợ và điều trị triệu chứng đối với UT dạ dày cho kết quả khả quan trong đáp ứng điều trị và đặc biệt là giảm các độc tính cũng như tác dụng phụ so với các phác đồ đa hóa chất khác. Vì vậy XELOX được coi là phác đồ được ưu tiên lựa chọn trong điều trị UTDD giai đoạn muộn ở người cao tuổi tại các bệnh viện trên thế giới cũng như Việt Nam đó có bệnh viện K.
- Tại Việt Nam, phác đồ XELOX triệu chứng trong UTDD giai đoạn muộn được áp dụng từ cuối năm 2011, nhưng chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ.
- Ngoài việc điều trị tối ưu hóa trên từng cá thể riêng biệt, phác đồ XELOX cũng có những đặc điểm cụ thể chúng tôi ghi nhân được khi nghiên cứu như sau.
- Thời gian điều trị:
Hóa trị liệu bước đầu được dùng cho tới khi:
+ Bệnh tiến triển (hoặc đáp ứng các tiêu chuẩn ngừng điều trị khác). + Bệnh nhân có độc tính không thể dung nạp được thuốc.
Điều trị tạm hoãn:
+ Khi BN có các độc tính độ 3,4 hạ bạch cầu, hạ tiểu cầu, ỉa chảy. Những BN này cần được hồi phục hoàn toàn trước khi tiếp tục điều trị và cân nhắc việc giảm liều cho các đợt hóa trị sau, ngoại trừ các tác dụng phụ như rụng tóc, mệt mỏi, buồn nôn- nôn có thể kiểm soát được bằng các thuốc chống nôn.
+ BN được kiểm tra xét nghiệm máu trước mỗi chu kỳ điều trị, và đợt điều trị tiếp theo sẽ bị trì hoãn xử trí các độc tính nếu BN có các độc tính lớn hơn độ Cụ thể phác đồ xử trí các độc tính như sau:
Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 3 không có biến chứng nhiễm khuẩn: Tiêm thuốc kích thích phát triển dòng bạch cầu hạt và kháng sinh dự phòng đường uống. Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khi bạch cầu hạt hồi phục dưới mức độ 2.
Nếu độc tính hạ bạch cầu hạt độ 3 có biến chứng sốt hoặc độ 4: Tiêm thuốc kích thích phát triển dòng bạch cầu hạt và kháng sinh phổ rộng đường truyền tĩnh mạch (Cephalosphorin thế hệ 3). Điều trị đợt tiếp theo đủ liều khi bạch cầu hạt hồi phục dưới mức độ 2 và xét giảm liều hóa chất xuống 85% nếu hạ bạch cầu độ 3 có biến chứng hoặc độ 4 hai lần liên tiếp. nếu BN xuất hiện độc tính thần kinh độ 3 và ngừng điều trị vĩnh viễn nếu độc tính độ 4 hoặc giảm liều trên 50%.
Nếu hạ tiểu cầu độ 2, trì hoãn điều trị tiếp đến khi tiểu cầu > 100G/L. Xét giảm liều Oxaliplatin xuống 85% nếu xuất hiện hạ tiểu cầu độ 4 hoặc độ 3 hai lần liên tiếp.
4.1.3.2. Liều lượng hóa chất điều trị
Mỗi phác đồ hóa chất khi được đưa vào sử dụng trong điều trị đều phải