Nghiên cứu được tiến hành từ tháng 1/2012 đến hết tháng 09/2013, trong khoảng thời gian này chúng tôi đã theo dõi và đánh giá hiệu quả của hóa chất bước đầu ở BN UTDD tiến triển. BN được theo dõi với thời gian ngắn nhất là 3 tháng, dài nhất là 12 tháng, thời gian theo dõi trung bình của BN trong nghiên cứu là 7,08 tháng. Tỷ lệ sống còn toàn bộ của BN là 86,5% và thời gian sống trung bình là 7,08 tháng. Thời gian duy trì được đáp ứng điều trị ở BN bệnh không tiến triển là 6,04 tháng.
Theo nghiên cứu của Trịnh Hồng Sơn và Đỗ Đức Vân năm 1998 trên 98 BN UTDD chỉ đơn thuần điều trị phẫu thuật triệu chứng là 4,80+/-0,69 trong đó có 25% BN chết trước tháng thứ 2 và 25% BN sống được tới tháng thứ 7 sau mổ .
Kể từ khi điều trị hóa chất trong UTDD tiến triển trở thành thường quy từ đầu những năm 1990, thời gian sống trung bình của UTDD đã có những cải thiện, từ 3 tháng với chăm sóc triệu chứng đơn thuần, đến hơn 11 tháng trong những thử nghiệm phase III mới được báo cáo gần đây, tuy vậy cũng chưa có nghiên cứu nào mang lại thời gian sống thêm trung bình kéo dài quá một năm, điều đó chứng tỏ mức độ ác tính của bệnh. Thời gian sống trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi là 7,08 tháng trong khoảng thời gian theo dõi là 16 tháng, so với các nghiên cứu lớn của nước ngoài cũng không hề thua kém. Điều này cần được khẳng định với thời gian theo dõi kéo dài hơn.
4.2.3. Một số yếu tố liên quan tới đáp ứng
4.2.3.1. Tuổi, giới và liên quan với đáp ứng
Chúng tôi chia thành ba nhóm tuổi từ 50 đến 59 tuổi, từ 60 đến 69 và nhóm BN từ 70 tuổi trở lên để đánh giá mối liên quan tới đáp ứng. Tuy nhiên
sự khác biệt về tình trạng đáp ứng giữa hai nhóm tuổi không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
Tỷ lệ đáp ứng của hai giới nam và nữ là 40% và 58,8 %,tuy nhiên khi kiểm định lại với test χ2 thì sự khác biệt này không còn ý nghĩa thống kê với p>0,05.
4.2.3.2. Thể mô bệnh học và đáp ứng điều trị
Theo lý thuyết kinh điển về đặc điểm bệnh học tế bào UT, tế bào càng ít biệt hóa thì tỷ lệ đáp ứng với hóa trị càng cao. Theo nghiên cứu của Nguyễn Lam Hòa, ở nhóm BN có độ mô học cao,tỷ lệ đáp ứng với điều trị cao hơn, tuy nhiên kết quả điều trị lâu dài lại thấp hơn ở nhóm BN có độ mô học thấp.Trong nghiên cứu của chúng tôi, nhóm BN độ mô học thấp có tỷ lệ đáp ứng là 50,2%, độ mô học cao hơn có tỷ lệ đáp ứng <42%. Tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
4.2.3.3. Vị trí u và đáp ứng điều trị
Các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy tại các nước phương Tây, tỷ lệ UTDD ở phần nối thực quản-dạ dày có xu hướng gia tăng, đây là các khối u ác tính hơn, đáp ứng kém với điều trị và tỷ lệ tử vong cao hơn những UT phần thấp dạ dày. Nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy tỷ lệ đáp ứng với điều trị của các khối u chỗ nối thực quản-dạ dày thấp hơn là 20,0%, tỷ lệ đáp ứng cao hơn với những khối u ở ngoài vị trí này, đạt 45-50%, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p=0,175.
4.2.3.4. Số lượng vị trí di căn xa và đáp ứng điều trị
Trong nghiên cứu của chứng tôi tỷ lệ đáp ứng ở nhóm BN có 1đến 2 vị trí di căn là 50,0%, nhóm BN có bệnh tiến triển tại chỗ cho tỷ lệ đáp ứng là 36,4% và nhóm BN có 3 vị trí di căn(n=1) không có BN nào đáp ứng. Tuy nhiên kết quả này cho thấy mối liên quan không có ý nghĩa thống kê với p>0,05
3.2.2.5. Liều điều trị và đáp ứng điều trị
Các phác đồ hóa chất áp dụng trong thực hành lâm sàng đều đã trải qua nhiều bước thử nghiệm để tìm được liều điều trị và liệu trình phối hợp mang lại hiệu quả cao nhất, với mức độc tính thấp nhất có thể chấp nhận. Nói chung, nếu BN còn khả năng điều trị khỏi bệnh, thầy thuốc thường áp dụng liều và liệu trình điều trị chuẩn của phác đồ. Với những BN hóa trị liệu triệu chứng, nguyên tắc này được áp dụng một cách mềm mỏng hơn, để BN không phải chịu quá nhiều tác dụng phụ do điều trị vì mục tiêu điều trị lúc này là cải thiện triệu chứng, cố gắng kéo dài thời gian sống với chất lượng cuộc sống có ý nghĩa. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ đáp ứng ở nhóm điều trị với liều tối đa là 66,7% so với ở nhóm điều trị dưới liều chuẩn là 24,0%. Có mối liên quan giữa liều điều trị với đáp ứng điều trị với OR=6,33 và mối liên quan này có ý nghĩa thống kê với p<0,05.Điều này một lần nữa khẳng định quan điểm về liều thuốc so với liều chuẩn trong thực hành điều trị.
4.3. MỘT SỐ ĐỘC TÍNH VÀ TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN4.3.1. Một số độc tính thường gặp 4.3.1. Một số độc tính thường gặp
4.3.1.1. Một số tác dụng phụ biểu hiện trên lâm sàng.
Các độc tính nói chung thường chỉ kéo dài trong tuần đầu sau truyền hóa chất và sẽ hết khi ngừng điều trị, một số độc tính đặc hiệu có thể liên quan tới liều tích lũy. Vì hầu hết các thuốc hóa chất đều có tác dụng phụ không mong muốn, khi điều trị cho người bệnh, các thầy thuốc lâm sàng thường dùng thuốc để dự phòng và kiểm soát sớm các tác dụng này, sự phát triển của các nhóm thuốc chống nôn thế hệ mới cũng như các thuốc dự phòng độc tính khác đã cải thiện đáng kể tác dụng không mong muốn của thuốc đối với người bệnh. Việc sử dụng thuốc hợp lý sẽ giảm thiểu được sự mệt mỏi,
suy sụp về thể chất, tinh thần của bệnh nhân hoặc các biến chứng nguy hiểm đến tính mạng.
*Trên hệ tiêu hóa:
Trong nghiên cứu của chúng tôi, trước truyền hóa chất tất cả các BN đều được dùng thuốc chống nôn bằng cách tiêm tĩnh mạch 8mg dexamethasone và 16mg odansetron hoặc emistop. Trong trường hợp bệnh nhân buồn nôn hoặc nôn nhiều sẽ được tiêm tĩnh mạch hoặc uống thuốc chống nôn. Tuy vậy, nôn và buồn nôn vẫn là một tác dụng phụ hay gặp chiếm 38,4% trường hợp, chủ yếu là nôn nhẹ và vừa chiếm tới 36,5%, có 1,9 % BN (n=5) xuất hiện nôn độ 3 cần phải điều trị. Viêm niêm mạc miệng và tiêu chảy mức độ nhẹ chiếm 5,8% và 9,6 %; tiêu chảy mức độ vừa có 7,7 % và có 3,9% (n=2) trường hợp tiêu chảy mức độ nặng phải can thiệp bằng thuốc. Các trường hợp phản ứng thuốc, viêm tĩnh mạch và độc tính trên thần kinh ngoại vi nói chung ít gặp và thường nhẹ, không cần phải can thiệp. Kết quả của chúng tôi cũng tương tự như nghiên cứu của Tingsong Yang nôn và buồn nôn là tác dụng phụ hay gặp với tỷ lệ là 47,3%, trong đó cũng chỉ có 1,4%(n=1) có nôn-buồn nôn độ 3. Tiêu chảy chiếm tỷ lệ 28,5%, trong đó 4,1% BN tiêu chảy độ 3. So với các phác đồ khác cho thấy độc tính trên niêm mạc đường tiêu hóa của capecitabine là cao hơn so với 5-FU truyền [2].Nghiên cứu của Findlay và cộng sự, đánh giá hiệu quả phác đồ ECF trên 128 BN UTDD tiến triển, cho thấy độc tính ở mức độ trung bình,buồn nôn và nôn độ 3-4 xuất hiện ở 13% trường hợp, tiêu chảy độ 3-4 chiếm 4% BN [31]. Trong thử nghiệm REAL-2, 6% BN xuất hiện tiêu chảy độ 3-4 cao hơn nghiên cứu của chúng tôi, các độc tính khác ở mức độ tương tự và chấp nhận được. Xử lý những biến chứng do quá trình điều trị là vấn đề rất quan trọng, ảnh hưởng trực tiếp tới khả năng điều trị những chu kỳ tiếp theo. Có thể sử dụng các thuốc dự phòng nôn và buồn nôn, hạ bạch cầu hạt đối với phác đồ phối hợp đa hóa chất như XELOX.
*Hội chứng bàn tay-bàn chân (HFS):
Còn được gọi là hồng ban dị cảm gan bàn tay-gan bàn chân (PPE), được mô tả lần đầu trong Y văn từ năm 1974 ở những BN u thận dạng mô thượng thận được điều trị bằng mitotane. Đây cũng là một tác dụng phụ đặc hiệu ở những BN điều trị với capecitabine. Hội chứng bàn tay-bàn chân gần đây đã được định nghĩa trong một báo cáo riêng biệt và cụ thể. Hầu hết BN xuất hiện dị cảm, có cảm giác đau nhói ở gan bàn tay và gan bàn chân, tiến triển trong 3-4 ngày tiếp theo thành đau rát và nổi các ban đỏ đối xứng ranh giới rõ. Bàn tay thường bị ảnh hưởng nhiều hơn. Mụn nước và tróc vảy cũng có thể xuất hiện, đặc biệt là khi tác nhân gây bệnh không được ngăn chặn. Thời gian tồn tại của các triệu chứng này thường giảm đi giữa các đợt điều trị và gia tăng theo số chu kỳ điều trị. Giảm liều hoặc ngừng điều trị thường giúp hồi phục nhanh chóng các triệu chứng mà không có các biến chứng lâu dài.Tuy nhiên, HFS có thể ảnh hưởng tới các hoạt động thường ngày, đặc biệt khi các triệu chứng phỏng rộp, bong tróc vảy, đau nặng hay loét xuất hiện. Mặc dù HFS không nguy hiểm tới tính mạng, nhưng là một tình trạng tổn thương da ảnh hưởng tới bàn tay và bàn chân, nó có thể gây những rối loạn có ý nghĩa và ảnh hưởng tới chức năng, có thể làm giảm chất lượng sống ở những BN điều trị hóa chất [82]. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy HFS là một độc tính thường gặp ở những BN được điều trị với capecitabine, chiếm 42,2% các trường hợp (n=22), nói chung ở mức độ nhẹ và vừa, có 1 BN (1,9 %) xuất hiện những dấu hiệu nặng mà cần phải giảm liều điều trị. Theo các nghiên cứu trên Thế giới, HFS (mọi mức độ) xuất hiện ở khoảng 50% BN trong các nghiên cứu đơn chất capecitabine trong điều trị UTDD di căn, 10% BN sẽ xuất hiện độc tính mức độ nặng. Một tỷ lệ cao hơn của HFS mức độ nặng đã được báo cáo trong một nghiên cứu của Hàn Quốc khi phối hợp capecitabine với docetaxel, dù điều này có thể do độc tính của doceatxel trên da bên cạnh độc tính của capectabine
4.3.1.2. Độc tính trên hệ tạo huyết
Trong điều trị hóa chất bệnh UT, người thầy thuốc luôn phải đối mặt với những độc tính và tác dụng phụ không mong muốn của thuốc. Độc tính và hiệu quả của một thuốc, một phác đồ luôn phải được cân nhắc trước khi điều trị cho từng người bệnh, điều này càng được đặc biệt quan tâm với những bệnh nhân hóa trị triệu chứng. Hóa chất có tác dụng làm giảm thể tích khối u, ngăn chặn sự phát triển của khối u nhưng bản thân nó cũng gây độc với các tế bào bình thường của cơ thể, đặc biệt là những tế bào có tốc độ phân chia nhanh như tế bào niêm mạc đường tiêu hóa, da, các tế bào của hệ tạo huyết. Chính yếu tố này đã ảnh hưởng tới liệu trình điều trị và đáp ứng của bệnh. Độc tính trên hệ tạo huyết của hóa chất là ức chế tủy xương gây giảm các dòng tế bào trong máu ngoại vi.
*Bạch cầu.
Bạch cầu là loại tế bào có tốc độ phân chia nhanh nên dễ bị tác động bởi hóa chất. Kết quả của chúng tôi cho thấy độc tính trên huyết học chủ yếu là hạ bạch cầu và BCTT. Hạ bạch cầu độ 1 gặp ở 28,8% BN, độ 2 chiếm 13,7% và không có BN nào hạ bạch cầu độ 3, độ 4. Hạ BCTT độ 1-2 chiếm 55,8%, Hạ BCTT dộ 3 chỉ chiếm 11,5% BN và không gặp Bn nào hạ BCTT độ 4. Đây là dấu hiệu cần lưu ý vì hạ BCTT nặng có thể gây ra sốt hạ bạch cầu, là một biến chứng nặng với tỷ lệ tử vong cao nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời. Kết quả này cũng gần với kết quả của Tingsong Yang hạ bạch cầu độ 1-2 là 41,9%, hạ bạch cầu độ 3 chiếm 5,4%; hạ BCTT độ 1-2 chiếm 36,5%, hạ BCTT độ 3-4 chỉ chiếm 6,8%. Nghiên cứu của Tô Như Hạnh hóa trị triệu chứng EOX cho UTDD giai đoạn muộn thì hạ bạch cầu chiếm 42,6% và chỉ gặp BN hạ độ 1-2. Hạ BCTT chiếm tới 60,3% trong đó hạ BCTT độ 1-2 chiếm 27,1% và độ 3- 4 chiếm 32,3%. Kết quả này cao hơn kết quả nghiên cứu của chúng tôi, và độc tính hạ BCTT độ 3-4 cũng hay gặp với tỷ lệ cao hơn.
*Hồng cầu.
Thiếu máu cũng thường gặp với tỷ lệ 69,4% và độc tính này chỉ gặp ở mức độ nhẹ và vừa. Trong nghiên cứu của chúng tôi, những BN có biểu hiện thiếu máu đều được chăm sóc nâng cao thể trạng, không có BN nào phải truyền máu. Trong nghiên cứu của Trịnh Thị Hoa với phác đồ ECX bổ trợ cho UTDD tỷ lệ hạ huyết sắc tố gặp ở 62,7%, trong đó giảm độ 3 chiếm 2,1%. Chúng tôi cho rằng có tỷ lệ thiếu máu cao do ở BN sau cắt dạ dày thì giảm huyết sắc tố ngoài nguyên nhân do độc tính của hóa chất còn là hậu quả của tình trạng xuất huyến trước khi vào viện, của phẫu thuật và tình trạng rối loạn hấp thu dinh dưỡng. Bằng chứng là trước điều trị hóa chất đã có tới 13,5% BN có thiếu máu.
*Tiểu cầu.
Hạ tiểu cầu gặp hơn ở 26,9% các trường hợp và chỉ gặp hạ tiểu cầu độ 1- 2. Kết quả này tương đương với kết quả của Y H Park với phác đồ XELOX triệu chứng cho UTDD hạ tiểu cầu độ 1-2 chiếm 25%. Nghiên cứu của Tô Như Hạnh với phác đồ EOX cho kết quả thấp hơn với 14,7%, nhưng trong đó có có 3% (n=2 BN) hạ tiểu cầu mức độ nặng cần phải ngừng điều trị, giảm liều hoặc truyền khối tiểu cầu.
*Như vậy tính chung trên hệ tạo huyết trong nghiên cứu của chúng tôi phác đồ XELOX chủ yếu gặp độc tính độ 1-2, chỉ có 11,5% BN có độc tính hạ BCTT độ 3. Nghiên cứu của Nguyễn Lam Hòa với phác đồ có 5-FU, tỷ lệ hạ bạch cầu độ 3-4 là 31,6% [2]. Hạ bạch cầu độ 3-4 với phác đồ ECF là 21%, trong đó có 6% BN xuất hiện sốt hạ bạch cầu [31]. Thử nghiệm REAL-2 gần đây cho thấy với phác đồ EOX, độc tính độ 3-4 trên hệ huyết học là 25-46% tùy thuộc liều capecitabine, cao hơn nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi.
4.3.1.3. Độc tính ngoài hệ tạo huyết
Độc tính ngoài hệ tạo huyết thường gặp là các độc tính trên gan, thận và chuyển hóa (trong nghiên cứu của chúng tôi đánh giá nguy cơ rối loạn tăng đường huyết do hóa chất). Độc tính trên thận nói chung ít gặp và chỉ gặp ở
mức độ nhẹ, không có trường hợp nào xuất hiện độc tính nặng. Độc tính trên gan thường gặp hơn, đặc biệt là tăng men gan với tỷ lệ 21,2%-50 % và chỉ gặp ở mức độ nhẹ và vừa. Kết quả này cao hơn sao với kết quả của Tô Như Hạnh là tăng men gan chiếm 29,3-35,5% trong đó có 1 BN tăng men gan đô 3. Điều này được giải thích là do trong nghiên cứu của chúng tôi có 7,7% BN mắc bệnh viêm gan từ trước khi điều trị. Rối loạn chuyển hóa đường ít gặp và cũng chỉ ở mức độ nhẹ. Các nghiên cứu về điều trị hóa chất cho UTDD trong và ngoài nước nói chung cũng ít nhắc tới các độc tính trên gan, thận và chuyển hóa.