2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu có theo dõi dọc.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu
Được tính theo công thức tính cỡ mẫu cho việc ước tính một tỷ lệ trong quần thể như sau:
Z2
1 - α/2 × p × (1—p) n =
ε2
Trong đó n: cỡ mẫu.
Z: hệ số tin cậy, giá trị Z1 - α/2 =1,96, tương ứng với α = 0,05. p: tỷ lệ đáp ứng với phác đồ XELOX triệu chứng ở những BN UTDD giai đoạn muộn theo các nghiên cứu gần đây (theo nghiên cứu của Ningning Dong p=0,51.
q = 1 - p, q = 0,49.
ε: giá trị tương đối, chọn ε = 0,15. Ước tính cỡ mẫu tối thiểu n = 43 bệnh nhân.
2.2.3. Thu thập số liệu
Theo một mẫu bệnh án nghiên cứu thống nhất dựa trên hồ sơ bệnh án.
2.2.4. Quy trình nghiên cứu
2.2.4.1. Ghi nhận đánh giá về lâm sàng và cận lâm sàng trước điều trị * Lâm sàng
- Tuổi, giới.
- Tiền sử: + Tiền sử bản thân: viêm loét dạ dày, bệnh lý tim mạch, tiểu đường, … + Tiền sử gia đình: bệnh UTDD, bệnh UT khác.
- Thời gian phát hiện bệnh: là khoảng thời gian từ lúc có triệu chứng đầu tiên của bệnh đến khi vào viện (tính theo tháng).
- Các triệu chứng cơ năng:
+ Đau: đánh giá mức độ theo thang điểm đau của WHO từ 0-10 (0 điểm: không đau, từ 1-3 điểm: hơi đau, từ 4-6 điểm: đau vừa, 7-10 điểm: đau nặng), tính chất đau.
+ Các triệu chứng rối loạn tiêu hóa: đầy bụng khó tiêu, ăn không ngon miệng, nôn và buồn nôn… được đánh giá về sự có mặt, mức độ của triệu chứng.
+ Gầy sút cân: là giảm 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
+ Các biến chứng có thể gặp: xuất huyết tiêu hóa cao (nôn máu, đi ngoài phân đen, thiếu máu), hẹp môn vị (đầy tức bụng, nôn muộn sau ăn),… được đánh giá về sự có mặt, mức độ nặng của biến chứng.
- Thể trạng: đánh giá chỉ số toàn trạng theo ECOG.
- Khám bụng: đánh giá tính chất khối u, phát hiện cổ chướng, đánh giá các biến chứng do khối u ở dạ dày (hẹp môn vị, chảy máu,…), gan, buồng trứng ở nữ.
- Khám toàn thân: đánh giá sự lan tràn của bệnh (hạch thượng đòn trái, phổi, xương).
Cận lâm sàng
- Các xét nghiệm cơ bản trước điều trị: công thức máu (số lượng hồng cầu, bạch cầu, bạch cầu hạt, hemoglobin, tiểu cầu) và sinh hoá máu (chức năng gan thận: bilirubin, các transaminase, urê, creatinine).
- Các xét nghiệm giúp theo dõi điều trị:
+ Chỉ điểm u (CEA: bình thường ≤ 5 ng/mL, CA72.4: bình thường ≤ 5 UI/mL, CA19.9: bình thường ≤ 35 UI/mL).
+ Siêu âm ổ bụng đánh giá tổn thương hạch và tạng trong ổ bụng, Chụp CT-scan đánh giá xâm lấn tạng xung quanh (thâm nhiễm mỡ hoặc phát triển vào các cơ quan này), di căn hạch (>10 mm), di căn tạng trong ổ bụng, XQ hay CT-scan lồng ngực.
+ Nội soi ống mềm thực quản-dạ dày: đánh giá các tính chất của khối u (vị trí, kích thước, hình thể, mức độ lan rộng, sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học…)
- Chẩn đoán mô bệnh học: Sinh thiết khối u để chẩn đoán xác định, thể mô bệnh học (UTBM tuyến và các biến thể), độ mô học,…
2.2.4.2. Chẩn đoán
• Chẩn đoán xác định dựa vào kết quả giải phẫu bệnh.
• Chẩn đoán giai đoạn theo phân loại TNM theo AJCC7 năm 2010.
• Phân loại TNM trong UTDD theo AJCC/UICC 2010.
• Phân loại T: khối u nguyên phát
• T1 Khối u xâm lấn màng đáy, lớp cơ niêm, hoặc lớp dưới niêm mạc • T1a Khối u xâm lấn màng đáy hoặc lớp cơ niêm
• T1b Khối u xâm lấn lớp dưới niêm mạc • T2 Khối u xâm lấn lớp cơ
• T3 Khối u xâm nhập tới tổ chức liên kết lớp dưới niêm mạc mà chưa xâm lấn phúc mạc tạng hoặc các cấu trúc xung quanh.
• T4 Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) hoặc các cấu trúc xung quanh
• T4a Khối u xâm lấn thanh mạc (phúc mạc tạng) • T4b Khối u xâm lấn các cấu trúc xung quanh • Phân loại N: hạch vùng
• N1 Di căn từ 1-2 hạch vùng • N2 Di cân từ 3-6 hạch vùng • N3 Di căn từ 7 hạch vùng trở lên • N3a Di căn từ 7-15 hạch vùng • N3b Di căn từ 16 hạch vùng trở lên • Phân loại M: di căn xa
• M0 Không có di căn xa • M1 Có di căn xa
• Phân nhóm giai đoạn muộn:
• Giai đoạn IIIA T4a N0 M0
• T3 N1 M0
• T2 N2 M0
• T1 N3 M0
• Giai đoạn IIIB T4b N0 M0
• T4b N1 M0
• T4a N2 M0
• T3 N3 M0
• Giai đoạn IIIC T4b N2 M0
• T4b N3 M0
• T4a N3 M0
• Giai đoạn IV T- N- M1
Tiêu chuẩn UTDD không còn khả năng phẫu thuật triệt căn:
+ Tiến triển tại chỗ tại vùng: hạch chặng 3 hoặc 4 nghi ngờ trên các phương pháp hình ảnh hoặc được khẳng định bằng sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học.
+ Xâm lấn hoặc bao quanh các cấu trúc mạch máu lớn. + Di căn xa hoặc UT lan tràn ổ phúc mạc.
+ Trong quá trình phẩu thuật thăm dò các phẩu thuật viên đánh giá không thể phẩu thuật triệt căn chi có thể phẩu thuật triệu chứng hoặc không.
2.2.4.3. Điều trị
Tiến hành điều trị
BN UTDD điều trị hóa chất triệu chứng với các phác đồ XELOX, với liều lượng và liệu trình cụ thể như sau:
Oxaliplatin 130 mg/m2 truyền tĩnh mạch (trong 2 giờ) ngày 1.
Xeloda (Capecitabine) 1000 mg/m2 uống 2 lần / ngày x 14 ngày. Chu kỳ 21 ngày.
Tất cả các chỉ số về lâm sàng, cận lâm sàng được ghi nhận vào mẫu bệnh án in sẵn. Các xét nghiệm đánh giá khả năng dung nạp thuốc sẽ được đánh giá sau mỗi chu kỳ và các xét nghiệm đánh giá khả năng đáp ứng với điều trị sẽ được đánh giá sau 4 chu kỳ hoặc khi bệnh nhân có triệu chứng nghi ngờ bệnh tiến triển.
2.2.4.4. Các tiêu chuẩn, chỉ tiêu áp dụng trong nghiên cứu.
2.2.4.4.1. Đánh giá toàn trạng theo ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo ECOG.
Độ ECOG Perfomance Status
0 Không hạn chế hoạt động
1 Hạn chế hoạt động gắng sức, vẫn đi lại và thực hiện các hoạt động hàng ngày 2 Có thể đi lại và tự chăm sóc bản thân, không thể lao động. Ngồi dậy và đi lại trên 50% thời gian trong ngày 3 Hạn chế trong tự chăm sóc bản thân, nằm trên giường trên 50% thời gian trong ngày 4 Hoàn toàn bất lực, không thể tự chăm sóc bản thân, nằm liệt giường 5 Tử vong
2.2.4.4.2.. Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng khối u đặc theo RECIST (Response Evaluation Criteria In Solod Tumors).
Tiêu chuẩn RECIST năm 2009 dựa trên các tổn thương đích, đánh giá bằng thăm khám lâm sàng và các xét nghiệm hình ảnh (siêu âm, CT-scan, nội soi). Tổn thương đích là những tổn thương đo đặc được, lấy tối đa 5 tổn thương (tối đa 2 tổn thương trên mỗi cơ quan), lấy tổng đường kính lớn nhất của các tổn thương chọn làm tổn thương đích làm cơ sở để đánh giá đáp ứng.
Có bốn mức độ đáp ứng với điều trị như sau [29].
Đánh giá RECIST guideline, version 1.1
CR(Complete Response)
Biến mất toàn bộ tổn thương đích và giảm đường kính ngắn các hạch di căn xuống ≤10 mm
PR(Partial Response)
Giảm ≥30% tổng đường kính lớn nhất của tổn thương đích so với ban đầu
PD(Progressive Disease)
Tăng ≥20% hoặc ít nhất 5 mm tổng đường kính lớn nhất của tổn thương đích so với kích thước nhỏ nhất của tổng đường kính lớn nhất ghi nhận được.
Hoặc
Xuất hiện tổn thương mới, cả những tổn thương phát hiện bằng PET
SD(Stable
Disease) Không có các tiêu chuẩn của PR và PD
Trong phác đồ XELOX đánh giá đáp ứng được tiến hành sau 4, 8 đợt hoặc khi có bằng chứng bệnh tiến triển trên lâm sàng hoặc theo chỉ định lâm sàng. Tùy từng tình huống lâm sàng cụ thể mà có thái độ xử trí phù hợp như sau:
• Nếu BN có đáp ứng với điều trị: tiếp tục điều trị theo phác đồ.
• Nếu bệnh tiến triển: tùy thể trạng người bệnh mà chuyển một phác đồ bậc 2 hoặc chỉ chăm sóc triệu chứng đơn thuần
• Nếu BN xuất hiện độc tính nặng do điều trị: ngừng điều trị, giảm liều, hoặc chuyển một phác đồ khác
2.2.4.4.3. Đánh giá một số tác dụng phụ của hóa chất dựa theo tiêu chuẩn của tổ chức y tế thế giới WHO.
Bảng 2.2. Một số tác dụng không mong muốn khác
Độc tính Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Buồn nôn Không Vẫn ăn được Ăn giảm Không ăn được - Nôn Không 1 lần/24h 2-5 lần/24h 6-10 lần/24h > 10 lần hay
cần điều trị Tiêu
chảy
Không 2-3 lần/24h 4-6 lần/24h, đi ban đêm, co thắt nhẹ 7-9 lần/24h, không kiểm soát, co thắt nặng > 10 lần, đi ngoài ra máu, cần điều trị Viêm niêm mạc
Không Xung huyết không đau
Xung huyết đau, loét, ăn
được
Xung huyết đau, loét, không
ăn được Cần hỗ trợ bằng đường TM hoặc đường ruột Dị ứng Không Ban tạm thời, sốt < 38°C
Nổi mày đay, sốt ≥ 38°C, co thắt PQ nhẹ Bệnh huyết thanh, co thắt phế quản Shock phản vệ Tại chỗ Không Đau Sưng, đau,
viêm TM Loét Cần phẫu thuật tạo hình Tinh thần Không thay đổi Mệt, trầm cảm nhẹ Mệt,trầm cảm vừa Mệt, trầm cảm nặng Có ý tưởng tự sát Thần kinh ngoại vi Không thay đổi Tê nhẹ, giảm PXGX Tê vừa, giảm xúc giác Tê nhiều, ảnh hưởng chức năng - HFS Không thay đổi Dị cảm, đau nhói ở bàn tay và bàn chân Sưng phù, cầm nắm không thoải Sưng phù đau ở gan tay và gan
chân,
Bong tróc da, loét, mụn
mái nhiều
TM: tĩnh mạch; PQ: phế quản; PXGX: phản xạ gân xương; HFS: hội chứng bàn tay bàn chân
Các độc tính của điều trị được đánh giá dựa theo tiêu chuẩn của WHO. Phân độ theo mức độ nặng của mỗi độc tính từ độ 0-4 là: bình thường, nhẹ, trung bình, nặng, rất nặng. Không phải mỗi độc tính đều có đủ cả 5 mức độ, một số tác dụng phụ được liệt kê ít hơn 5 lựa chọn phân độ độc tính.
Bảng 2.3. Độc tính trên hệ tạo huyết
Độc tính Đơn vị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Hạ bạch cầu 103/ml ≥ 4,0 3,0-3,9 2,0-2,9 1,0-1,9 < 1,0 Hạ bạch cầu hạt 103/ml ≥ 2,0 1,5-1,9 1,0-1,4 0,5-0,9 < 0,5 Thiếu máu (Hb) gam/lít Giới hạn bt 100-bt 80-100 65-79 < 65 Hạ tiểu cầu 103/ml Giới hạn bt 75-bt 50-74.9 25-49.9 < 25
Bảng 2.4. Độc tính trên chức năng gan, thận.
Độc tính Đơn vị Độ 0 Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4
Creatinin µmol/l Giới hạn bt
< 1,5xN 1,5-3,0xN 3,1-6,0xN > 6,0xN Urê mmol/l < 1,5xN 1,5-2,5xN 2,6-5,0xN 5,1-10xN > 10xN Bilirubin mmol/l Giới hạn
bt
- < 1,5xN 1,5-3,0xN > 3,0xN Transaminase UI/ml Giới hạn
bt
≤ 2,5xN 2,6-5,0xN 5,1-20xN > 20xN Glucose mmol/l <6,5 6,5-8,9 9,0-13,9 14-27,9 ≥30 hoặc
toan ceton
N: normal range (giới hạn bình thường)
2.2.4.4.4. Đánh giá độc tính thần kinh : dựa vào tiêu chuẩn đánh giá độc tính và tác dụng phụ của hóa chất của Viện ung thư quốc gia Mỹ (phiên bản 3.0).
- Độ 1 : Không có triệu chứng, mất phản xạ gân sâu hoặc dị cảm (bao gồm cảm giác kim châm) nhưng không ảnh hưởng chức năng.
- Độ 2 : Thay đổi cảm giác hoặc di cảm (bao gồm cảm giác kim châm), ảnh hưởng chức nang nhưng không cản trở sinh hoạt.
- Độ 3 : Thay đổi cảm giác hoặc dị cảm cản trở sinh hoạt. - Độ 4 : Tàn tật.
- Độ 5 : Tử vong.
2.3. XỬ LÝ VÀ PHÂN TÍCH SỐ LIỆU
• Các số liệu thu thập được mã hoá trên máy vi tính và xử lý bằng phần mềm thống kê SPSS phiên bản 16.0.
• Dùng test χ2 để kiểm định ý nghĩa thống kê khi so sánh các tỉ lệ. Trong trường hợp giá trị lý thuyết nhỏ thì dùng test χ2 với hiệu chỉnhYates với mức ý nghĩa thống kê khi p ≤ 0,05.
2.4. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA ĐỀ TÀI
• Việc tiến hành nghiên cứu có xin phép và được sự đồng ý của các nhà quản lý của Bệnh viện K.
SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU
m
Thu thập thông tin
Phân tích – Xử lý Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn Đủ tiêu chuẩn nghiên
cứu
Thông tin đáp ứng bệnh Thông tin độc tính điều
trị Một số đặc điểm lâm sàng và mô bệnh học. Mục tiêu 2 Mục tiêu 1
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
Qua nghiên cứu trên 52 BN UTDD giai đoạn muộn, không còn khả năng phẫu thuật triệt căn tại Bệnh viện K từ tháng 1/2012 đến hết tháng 09/2013, chúng tôi thu được các kết quả như sau.
3.1. ĐẶC ĐIỂM ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU3.1.1. Đặc điểm chung 3.1.1. Đặc điểm chung
3.1.1.1. Tuổi và giới
Bảng 3.1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu
Tuổi Nam Nữ Số BN n % n % N % 50 – 59 13 37,1 7 41,2 20 38,5 60 – 69 21 60,0 9 52,9 30 57,7 ≥ 70 1 2,9 1 5,9 2 3,8 Tổng số 35 100 17 100 52 100
Biểu đồ 3.1. Tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu
Nhận xét
- Độ tuổi trung bình chung của bệnh nhân là 61,1 tuổi. Độ tuổi trung bình ở bệnh nhân nam là 60,9 và ở bệnh nhân nữ là 61,2.
- Nhóm tuổi hay gặp nhất là 60-69 (57,7%). Cao nhất là 74 tuổi, thấp nhất là 51 tuổi.
- Tỷ lệ nam/nữ là 2,05/1.
3.1.1.2. Tiền sử bệnh lý
Bảng 3.2. Tiền sử bản thân và gia đình
Số BN (n) Tỷ lệ (%) Tiền sử bản thân Bệnh lý dạ dày 10 19,2 Bệnh lý phối hợp Bệnh tim mạch Bệnh viêm gan Bệnh ĐTĐ 2 4 6 3,8 7,7 11,5 Bệnh lý khác 5 9,6 Không có bệnh lý kèm theo 35 67,3 Tiền sử gia đình Có người bị UT 5 9,6 Không có ai mắc bệnh UT 47 90,4 Nhận xét
- Tiền sử bản thân có bệnh lý dạ dày chiếm 19,2%.
- Có 33,7% BN có bệnh lý phối hợp kèm theo, trong đó hay gặp nhất là bệnh ĐTĐ (11,5%) và viêm gan (7,7%) các bệnh khác ít gặp hơn như bệnh tim mạch và bệnh cơ xương khớp.
- Tiền sử gia đình có 9,6% BN có người thân mắc bệnh ung thư.
3.1.1.3. Thể trạng chung
Biểu đồ 3.2. Thể trạng chung
- Số 31 BN có thể trạng chung trước điều trị PS = 0 chiếm 59,6%. 19 BN có PS = 1 chiếm 36,5%. Chỉ có 2 có thể trạng chung PS = 2 chiếm 3,9%.
3.1.2. Đặc điểm bệnh học
3.1.2.1. Lý do vào viện
Biểu đồ 3.3. Lý do vào viện
Nhận xét
Trong các lý do BN quyết định đến viện đau bụng chiếm tỉ lệ cao nhất 71,2%, sau đó là gầy sút cân không rõ nguyên nhân chiếm tỉ lệ 13,5%, tiếp đến là các nguyên nhân khác như đầy bụng chán ăn, buồn nôn và nôn, xuất huyết tiêu hóa chiếm tỉ lệ 10,3%.
3.1.2.2. Số lượng và các vị trí di căn Nhận xét (biểu đồ 3.4)
- Có 41 BN (78,9%) có di căn xa, trong đó có 36 BN có một vị trí di căn xa chiếm 71,2%, 4 BN có hai vị trí di căn chiếm 7,7% và 1 BN có 3 vị trí di căn.
- Có 11 BN (21,2%) bệnh tiến triển tại chỗ tại vùng, chưa xuất hiện di căn xa.
Biểu đồ 3.4. Số vị trí di căn 0 1 2 3
Biểu đồ 3.5. Các vị trí di căn ở bệnh nhân UTDD
Nhận xét: Trong các BN có di căn xa:
- Gan là vị trí di căn thường gặp nhất chiếm 41,5 %(n=17), tiếp đến là di căn phúc mạc là 31,7% (n=13).
- Các vị trí di căn khác như hạch thượng đòn (12,2%), buồng trứng (7,3%), và các vị trí khác ít gặp hơn.
3.1.2.3. Thể mô bệnh học
Biểu đồ 3.6. Các thể mô bệnh học
Nhận xét: