CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.2 Tình hình nghiên cứu về các dẫn xuất curcumin
1.2.1 Tình hình nghiên cứu nước ngồi
Hoạt tính sinh họcin vivo vàin vitrocủa curcuminoid từ củ nghệ vàng đã được nhiều nhóm nghiên cứu thực hiện, đặc biệt từ các nhóm nghiên cứu đến từ Ấn Độ. Curcuminoid có tính kháng khuẩn, kháng viêm, kháng ung thư... Ngoài ra, các dẫn xuất của curcumin cũng được tổng hợp và khảo sát hoạt tính ức chế COX, kháng ung thư (ung thư vú, gan, …). Các pharmacophore của curcumin và các dẫn xuất đã được nghiên cứu và chỉ ra rằng một trong các pharmacophore trên curcuminoid là hai nhóm carbonyl [25].
Nhóm nghiên cứu đến từ Iran cũng đã nghiên cứu rất kĩ về khả năng kháng oxy hóa cũng như bắt gốc tự do của curcumin. Sự mất cân bằng giữa các gốc tự do và sự bảo vệ của cơ thể có thể dẫn đến các bệnh kinh niên. Mục đích của nghiên cứu nhằm khảo sát khả năng kháng oxy hóa của curcumin dựa trên hai phương pháp là phân tích 1,1- diphenyl-2-picryl hydrazyl radical (DPPH) và RPA, sau đó so sánh với ascorbic acid, được biết đến như một chất kháng oxy hóa tuyệt vời. Nghiên cứu cho thấy phần trăm bắt gốc tự do của curcumin và acid ascorbic là hơn 69 và 62% ở nồng độ 0.1 mM. Điều đó đã cho thấy khả năng kháng oxy hóa tuyệt hảo của curcumin [25].
Nhiều nghiên cứu trên thế giới cũng đã hướng đến các phương pháp giúp cải thiện sinh khả dụng và tăng hoạt tính sinh học so với curcumin tự do bằng phương pháp PEG hóa [28]. Dẫn xuất này giúp tăng khả năng thấm vào tế bào và khả năng ức chế tế bào ung thư; tăng khả năng hướng đích khối u và vì vậy tăng hiệu quả kháng ung thư trên in vitro và in vivo. Curcumin PEG hóa là kỹ thuật gắn các phân tử PEG vào
curcumin để cải thiện sự ổn định của curcumin trong định của curcumin trong cơ thể, tăng độ hòa tan, kéo dài thời gian tồn tại trong huyết tương và bảo vệ khỏi sự phân huỷ của các enzyme.
Pandey và cộng sự (2011) đã tổng hợp thành cơng curcumin PEG hóa I-a, I-b, I-c, Id (hình 1.9) và chứng minh nó có khả năng kích hoạt yếu tố nhân erythroid 2–related factor 2 (Nrf2) trong các tế bào biểu mô phế quản ở người (Beas2B-ARE). Nrf2 là một yếu tố phiên mã trung tâm điều khiển các hệ thống bảo vệ chống oxy hóa và hệ thống chống viêm của cơ thể. Trong số các chất tổng hợp curcumin, PEG hóa dạng I (a-d) độ
tan trong nước và khả năng kích hoạt Nrf2 của hợp chất I-a là cao nhất. So với curcumin tự do, Ia kích hoạt NQO1, HO1, và gen GLCM cao hơn tương ứng 3, 6 và 8 lần. Trong khi đó, I-b kích hoạt gen HO1 và GLCM cao hơn 3 lần và gen NQO1 cao hơn 1,5 lần so với curcumin tự do. Các chất I-c, I-d chỉ có khả năng kích hoạt Nrf2 tương đương hoặc cao hơn một chút so với curcumin tự do [26].
I-a: n = 13 (PEG 600), m = 8 I-b: n = 22 (PEG 1000), m = 5
I-c: n = 34 (PEG 1500), m = 4 I-d: n = 45 (PEG 2000), m = 3
Hình 1.9: Cấu trúc phân tử Curcumin PEG hóa dạng I-a, I-b, I-c, I-d.
Bên cạnh đó, nhóm nghiên cứu Nuzhat Ashan và cộng sự đã công bố tổng hợp thành cơng curcumin pyrazole và dẫn xuất của nó (N-(3- Nitrophenylpyrazole)). Nghiên cứu tập trung vào tác dụng ức chế của hai dẫn xuất curcumin. Curcumin pyrazole và
Comp . No R1 R2 R3 Comp . No R1 R2 R3 2 H H H 11 H CH3 H 3 F H H 12 NO2 H H 4 H F H 13 H NO2 H 5 H H F 14 H H OCH3 6 Cl H H 15 COOH H H 7 H Cl H 16 Benzyl 8 Cl H Cl 17 Hydroxyethyl 9 H H Br 10 CH3 H H
curcumin isoxazole và các dẫn xuất của chúng chống lại sự tổng hợp α-synuclein, fibrillization và độc tính. Sử dụng các xét nghiệm sinh hóa, sinh lý và dựa trên tế bào, họ đã phát hiện ra rằng curcumin pyrazole và dẫn xuất N- (3-Nitrophenylpyrazole) curcumin thể hiện tiềm năng vượt trội trong việc ngăn chặn fibrillization và phá vỡ fibrill Protein truyền các tác dụng độc hại [27].
Hình 1.10: Quy trình tổng hợp N-(nhóm thế) phenylcurcumin pyrazole 1.2.2 Tình hình nghiên cứu trong nước
Ở Việt Nam trong nhiều năm trở lại đây cũng có rất nhiều nghiên cứu về hoạt tính của curcumin và các dẫn xuất của nó.
Một nghiên cứu mới đây của TS. Bùi Thanh Tùng - Giảng viên Bộ môn Dược lý và Dược lâm sàng, Khoa Y Dược đã điều chế Curcumin dạng phytosome và dạng PEG hóa giúp tăng khả năng hấp thụ của tinh chất nghệ (curcumin) vào cơ thể. Phytosome là dạng bào chế được áp dụng cho các hợp chất tự nhiên làm quá trình hấp thu tốt hơn và tăng sinh khả dụng cho các hợp chất tự nhiên. Phytosome curcumin là sự kết hợp từ bột curcumin đã được chuẩn hóa với phosphatidylcholine, được chứng minh đem lại khả năng hấp thu cao (gấp khoảng 30 lần so với dạng curcumin thơng thường) và duy trì được nồng độ lâu hơn trong máu, giúp mang lại hiệu quả điều trị tốt hơn so với dạng curcumin thông thường [28].
chất, hoạt tính của tinh dầu và curcumin từ cây nghệ vàng (Curcuma Long L), Bình Dương, Phan Thị Hồng Anh, đã tổng hợp 30 dẫn xuất của curcuminoid, bao gồm 22 dẫn xuất của curcumin, 1 dẫn xuất của demethoxycurcumin và 7 dẫn xuất của bisdemethoxycurcumin, trong đó có 10 dẫn xuất hồn tồn mới, chưa từng được công bố trong các cơng trình trong và ngồi nước. Curcuminoid và các dẫn xuất thể hiện hoạt tính mạnh trong thử nghiệm gây độc tế bào ung thư tuyến tiền liệt PC3. Trong số đó, dẫn xuất methyl pyrazolecurcumincarboxylate có hoạt tính cao gấp 38 lần curcumin, độ chọn lọc rất tốt (SI = 26) rất có tiềm năng tiếp tục nghiên cứu phát triển thành thuốc đối với ung thư tuyến tiền liệt [28].
Đoàn Quốc Hoài Nam với báo cáo “Tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các chất tương đồng curcumin chứa dị vòng 1H- Pyrazole” đã tổng hợp và xác định cấu trúc thành công 25 MACs (chất tương đồng curcumin kiểu monocarbonyl), gồm 4 MACs đối xứng và 21 MACs không đối xứng. Trong đó có 3 MACs đối xứng và 18 MACs khơng đối xứng là hợp chất tổng hợp mới và chưa được cơng bố trong các cơng trình nghiên cứu khoa học quốc tế khác. Bài nghiên cứu cũng cho nhiều ghi nhận liên quan về cấu trúc- tác dụng. Nhóm COOH ở vị trí 3 trên vịng pyrazole và các nhóm ở vị trí 2, 4 trên vịng phenyl ở phía đối diện là các vị trí quan trọng cho hoạt tính kháng khuẩn. Hoạt tính kháng oxy hóa chủ yếu bởi nhóm OH phenol ở vị trí 4; trong khi nhóm OH phenol ở vị trí 3 trên cùng khung vịng phenyl khơng cho hoạt tính oxy hóa đáng kể; các nhóm khác trên khung vịng phenyl cũng như các cấu trúc khác nhau của vòng 1H- pyrazole đóng góp thật sự khơng đáng kể vào hoạt tính [29].
Nghiên cứu của tác giả Lê Xuân Tiến (2009), “Nghiên cứu tổng hợp hydrazinocurcumin và isoxazolecurcumin - Khảo sát hoạt tính sinh học của chúng” đã cơng bố rằng hydrazinocurcumin và isoxazolecurcumin có hoạt tính kháng oxy hóa tương tự như curcumin. Hydrazinocurcumin và isoxazole cịn có khả năng gây độc tế bào đối với dòng tế bào ung thư Hep – G2, trong đó, hydrazinocurcumin có hoạt tính cao gấp 02 lần curcumin [30].