CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.4. Thuốc chống ung thư paclitaxel
Là thuốc chống ung thư được chiết xuất từ cây thông đỏ, paclitaxel (Taxol) thuộc danh mục các loại thuốc thiết yếu của Tổ chức Y tế thế giới WHO.
Paclitaxel được sử dụng trong hóa trị các loại ung thư khác nhau như ung thư buồng trứng, ung thư vú và ung thư phổi không phải tế bào nhỏ. Paclitaxel còn được dùng trong chữa trị ung thư hiếm gặp liên quan đến người mắc hội chứng suy giảm miễn dịch (AIDS) là ung thư Kaposi.
Trong nghiên cứu hệ nano mang thuốc chống ung thư, cụ thể là trong nghiên cứu, paclitaxel được lựa chọn để đại diện cho thuốc có bản chất kém tan trong nước.
1.4.1. Tính chất hóa lý
Hình thức: paclitaxel tồn tại ở dạng bột kết tinh màu trắng đến trắng xám, không mùi, không vị.
Độ tan: thực tế không tan trong nước, tan trong methanol, ethanol, dichloromethan và dễ tan trong methylene chloride.
Tên hoá học: 5β,20-Epoxy-1,2α,4,7β,10β,13α-hexahydroxytax-11-en-9-one4, 10-diacetate 2-benzoate 13-ester with (2R,3S)-N-benzoyl-3-phenylisoserine.
Công thức phân tử: C47H51NO14. Khối lượng phân tử: 853,918 g/mol.
Dung dịch tiêm đậm đặc phải được pha loãng trước khi truyền tĩnh mạch. Dung dịch tiêm đậm đặc có pH từ 6 – 7 [33].
Hình 1.10. Công thức cấu tạo của paclitaxel
1.4.2. Cơ chế tác động
Tế bào khi được xử lý bằng paclitaxel đã được các nghiên cứu cho thấy là gặp khó khăn trong việc phân chia và sự phân ly của nhiễm sắc thể, ngược lại với khi sử dụng thuốc hướng đích đến tubulin khác như colchicine. Điểm khác biệt giữa paclitaxel và colchicine là trong khi colchicine ức chế sự lắp ráp và tổ chức của các vi ống, paclitaxel giúp ổn định bảo vệ mạng lưới các vi ống.
Cơ chế tác động của paclitaxel là tăng trùng hợp các dimer tubulin tạo thành các vi ống và ổn định các vi ống bằng việc ức chế giải trùng hợp. Bên cạnh đó, paclitaxel cũng tạo các cấu trúc khơng bình thường trong các vi ống ở quá trình phân bào. Các thử nghiệm in vitro và in vivo trên các tế bào động vật có vú cho thấy paclitaxel có tác dụng gây đột biến gen. Ngồi ra, paclitaxel gây chết tế bào do phá vỡ động học tạo vi ống trong ung thư mô tiên phát ở buồng trứng, ung thư vú, đại tràng, cổ, ung thư phổi không tế bào nhỏ và bướu thịt Kaposi ở người nhiễm AIDS. Vì vậy, thuốc paclitaxel được lựa chọn trong điều trị bước hai cho bệnh nhân ung thư vú và buồng trứng. Trong thử nghiệm lâm sàng pha II trên những bệnh nhân được hóa trị liệu paclitaxel liều cao, tỷ lệ đáp ứng sớm là 70% và ung thư buồng trứng kháng trị là 30%. Tỷ lệ đáp ứng chung trong thử nghiệm pha I trên những bệnh nhân đã được điều trị ung thư vú di căn là 56% [34].
1.4.3. Dược động học
Hấp thu: liều paclitaxel được truyền vào tĩnh mạch tỷ lệ thuận với nồng độ thuốc trong huyết và giảm theo đồ thị có hai pha. Pha thứ nhất cho thấy mức giảm nhanh thể hiện sự phân tán của thuốc đến các ngăn ngoại biên và sự bài tiết. Tiếp theo pha khởi đầu là việc bài tiết tương đối chậm của thuốc khỏi ngăn ngoại biên.
Phân bố: không bị thay đổi khi dùng cùng với ranitidin, cimetidin, diphenhydramine hoặc dexamethason và có tỷ lệ gắn với protein là 89% (in vitro). Ở giai đoạn ổn định, thể tích phân bố thuốc là 68 – 162 mL/m2 (5 – 6 L/kg thể trọng). Điều này cho thấy thuốc khuếch tán nhiều ra ngoài mạch hoặc gắn với các thành phần của mô. Sự chuyển hóa và phân bố thuốc paclitaxel trong cơ thể vẫn chưa được nghiên cứu.
Chuyển hóa: được chuyển hóa bởi CYP2C8 và CYP3A4 (ít hơn). Thời gian bán thải (T ½) của paclitaxel là 5,8 giờ đối với truyền từ 6 đến 24 giờ; 2,33 giờ cho truyền 3 giờ. T ½ paclitaxel gắn albumin là 27 giờ.
Thải trừ: ngoài thận, 2 – 13% lượng thuốc được thải ra ngồi thơng qua nước tiểu dưới dạng ban đầu sau khi truyền tĩnh mạch. Nghiên cứu đánh giá trên động vật cho thấy paclitaxel được chuyển hóa tại gan, 14% bài tiết qua nước tiểu, 70% bài tiết qua phân. Tổng thể độ thanh thải chung của cơ thể sau 1 giờ và 6 giờ truyền là 5,8 – 16,3 L/h/m2; sau 24 giờ truyền là 14,2 – 17,2 L/h/m2 [34].
1.4.4. Dược lực học
Paclitaxel là tác nhân chống u bướu tân sinh tác dụng lên hệ thống vi quản. Thuốc giúp cho sự hình thành vi quản bằng cách thúc đẩy quá trình tạo cao phân tử của tubulin, một đơn vị nhỏ protein của vi quản trong giai đoạn gián phân, ngay cả khi khơng có sự có mặt của các chất trung gian thường cần thiết cho sự hình thành vi quản (như guanosine triphosphate-GTP), do đó đưa đến sự tạo thành các vi quản bền vững và khơng có chức năng. Tuy cơ chế chính xác chưa được hồn tồn nắm vững, paclitaxel phá hủy sự cân bằng động học trong hệ thống vi quản, chặn đứng tế bào của giai đoạn cuối pha G2 và pha M của chu kỳ tế bào, ngăn chặn sự sinh sản của tế bào và gây tổn hại đến chức năng của mô thần kinh [35].
1.4.5. Tác dụng phụ [36]
- Hầu hết người bệnh đều bị rụng tóc và 90% là bị suy tủy. - Các triệu chứng phổ biến (1%):
Toàn thân: phản ứng quá mẫn như sung huyết, ngoại ban (39%), chán ăn (25%) và phù ngoại biên (10%).
Máu: suy tủy, giảm bạch cầu trung tính lên đến dưới 500/mm3 (27%), giảm tiểu cầu (6%), thiếu máu với Hb < 80 g/lít (62%) trong đó 6% chuyển thành thiếu máu dạng nặng.
Tuần hồn: tuột huyết áp khơng biểu hiện triệu chứng (22%), nhịp tim chậm không biểu hiện triệu chứng (3%).
Tiêu hóa: gây buồn nơn, nơn (44%), rối loạn tiêu hóa (25%), đa tiết chất nhờn (20%), táo bón (18%), gây tắc ruột (4%).
Da: rụng tóc (>90%), gây kích ứng tại nơi truyền thuốc (4%).
Gan: transaminase huyết thanh tăng lên đến hơn 5 lần so với thông thường (5%), tăng photphatase kiềm lên đến hơn 5 lần (5%) và gây tăng mạnh bilirubin huyết thanh (1%).
Cơ – xương: đau cơ-khớp (54%) trong đó 12% là rất nặng. Khác: gây nhiễm khuẩn (18%).
- Triệu chứng ít gặp (0,1% - 1%):
Toàn thân: tụt huyết áp, phù mạch, khó thở, nổi mày đay toàn thân và các phản ứng quá mẫn.
Tuần hoàn: tụt huyết áp kèm hẹp động mạch vành, ngất xỉu.
Máu: giảm bạch cầu trung tính lên đến dưới 500 tiểu cầu/mm3 và không kèm theo sốt (27%); kéo dài tới hơn 1 tuần hoặc lâu hơn (1%). Người bệnh bị giảm tiểu cầu có số lượng tiểu cầu dưới 50000 tiểu cầu/mm3 ít nhất là một lần trong quá trình điều trị bệnh (1%).
Thần kinh: bệnh thần kinh có thể xuất hiện phụ thuộc vào liều dùng của paclitaxel và có liên quan tới việc tích lũy thuốc.
1.4.6. Những thách thức trong sử dụng paclitaxel
Taxol® cùng với các hợp chất có nguồn gốc từ paclitaxel được sử dụng phổ biến trong điều trị ung thư buồng trứng di căn, khi các biện pháp điều trị bằng platin và các anthracyclin không hiệu quả hay bị chống chỉ định. Tuy nhiên, hai nhược điểm chính của việc sử dụng nó vẫn chưa được giải quyết: (1) việc sản xuất paclitaxel khá tốn kém và (2) các cơ chế mà tế bào khối u phát triển khả năng chống lại paclitaxel vẫn chưa được làm rõ hồn tồn [37].
Bên cạnh đó, tình trạng kháng thuốc của nhiều bệnh nhân được điều trị bằng paclitaxel vẫn đang được nghiên cứu. Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện trong việc hiểu về cơ chế tác động của PTX nhưng các cơ chế này vẫn chưa được làm rõ. Theo kết luận cho đến nay, sự kháng thuốc này có thể là do các con đường khác nhau được kích hoạt bởi thuốc, vì vậy khiến việc kháng thuốc trở nên khó khăn hơn.
Để đạt hạn chế được các nhược điểm này, việc kết hợp hai hay nhiều loại thuốc hóa trị đang được sử dụng trong một số phác đồ điều trị căn bệnh ung thư. Trong đó, hố trị liệu kết hợp paclitaxel và carboplatin được sử dụng phổ biến trong điều trị ung thư phổi không phải tế bào nhỏ và ung thư buồng trứng. Sự kết hợp này còn được gọi là PC và CarboTaxo [36]. Liều dung hai thuốc hoá trị như sau: truyền riêng rẽ paclitaxel (dung dịch không màu) truyền nhỏ giọt trong 3 giờ, tiếp theo đó, carboplatin (dung dịch không màu) cũng được truyền nhỏ giọt và trong khoảng thời gian là một giờ. Tổng thời gian điều trị lên đến 4 giờ. Hóa trị liệu bằng paclitaxel và carboplatin thường theo chu kỳ điều trị. Mỗi chu kỳ thường kéo dài 3 tuần (21 ngày). Người bệnh sẽ được chỉ định dùng paclitaxel và carboplatin, như đã mô tả ở trên, chỉ trong một ngày trong những ngày đầu. Tiếp đó, người bệnh được ngưng sử dụng thuốc hóa trị trong ba tuần tiếp theo. Và toàn bộ thời gian này được gọi là một chu kỳ điều trị. Sau thời gian nghỉ ngơi, việc điều trị được lập lại như trên để bắt đầu chu kỳ điều trị sau. Việc hóa trị phối hợp này thường dùng 6 – 8 chu kỳ điều trị trong thời gian 5 – 6 tháng.