CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN
1.6. Các nghiên cứu về hệ liposome mang thuốc chống ung thư
Trên thế giới:
Năm 2014, Maedeh và cộng sự đã tiến hành khảo sát các công thức nanoliposome mang thuốc paclitaxel với các tỷ lệ phosphatidylcholine, cholesterol, paclitaxel và liposome được biến tính với PEG2000 để tăng cường tính ổn định, hiệu quả, cũng như độ hịa tan của thuốc. Kết quả kích thước hạt của liposome và liposome biến tính PEG2000 nang hóa paclitaxel là 421,4 và 369,1 nm; hiệu suất mang thuốc lần lượt là 91,3% và 95,2%. Khả năng phóng thích paclitaxel từ hai công thức trong 28 giờ lần lượt là 5,53% và 5,02%. Kết quả độc tính cho thấy khi thuốc được nang hóa vào liposome biến tính PEG đã làm giảm độ độc (IC50= 79,8 ± 2,9 µg/mL) hơn thuốc được nang hóa liposome (IC50= 86,25 ± 3,4 µg/mL) và giảm đáng kể so với thuốc nguyên liệu là (IC50= 142 ± 6,6 µg/mL) [42].
Năm 2016 Jie và cộng sự đã tiến hành tổng hợp hệ liposome biến tính PEG mang đồng thời resveratrol và paclitaxel. Liposome tổng hợp có kích thước hạt là 50 nm với hiệu suất nang hóa trên 50%. Kết quả đánh giá độc tính tế bào trên dịng tế bào MFC-7 cho thấy liposome tổng hợp giúp tăng khả dụng và khắc phục được hiện tượng kháng thuốc trong điều trị bệnh [43].
Năm 2016, Zeng Chunying và các cộng sự của mình đã tổng hợp thành cơng nano liposome nang hóa oxaliplatin theo cơng thức bao gồm: HSPC, cholesterol và DSPE-PEG2000 với tỷ lệ %mol là 85:10:5, bằng phương pháp hydrat hóa màng mỏng kết hợp ép đùn qua màng polycarbonate (φ = 200 nm) và loại bỏ thuốc dư bằng phương pháp thẩm tách. Kết quả cho thấy nano liposome có kích thước hạt là 132,6 ± 0,9 nm với điện tích bề mặt là -5,8 ± 0,3 mV và hiệu suất mang thuốc đạt 90,5% [44].
Năm 2017, Majid Hasanzadegan và cộng sự đã đánh giá độc tính tế bào của hệ nanoliposome mang carboplatin được tổng hợp bằng phương pháp bay hơi pha đảo trên dòng tế bào ung thư buồng trứng và phổi. Nanoliposome đươc tổng hợp từ lecithin, carboplatin, PEG3350 và cholesterol. Nanoliposome-PEG cho kết quả giúp giảm độ độc của thuốc trên tế bào so với thuốc nguyên liệu. Kết quả này cho thấy tiềm năng của hệ nanoliposome mang thuốc trong việc thay thế các loại thuốc hóa trị trong điều trị ung thư phổi và ung thư buồng trứng [45].
Năm 2018, Li và cộng sự đã tổng hợp hệ liposome được biến tính folic acid (FA) mang paclitaxel. Kết quả nghiên cứu cho thấy liposome biến tính FA mang paclitaxel được tích tụ nhiều trong khối u và có tác động ngăn chặn sự phát triển của khối u cao hơn so với liposome thông thường [46].
Năm 2019, Wang và cộng sự đã đánh giá hoạt tính tiêu diệt khối u in vitro và
in vivo của hệ liposome biến tính FA mang curcumin (CUR). Kết quả nghiên cứu
cho thấy DSPE-PEG2000-FA-LPs/CUR tổng hợp được có dạng hình cầu và có kích thước là 112,3 ± 4,6 nm với chỉ số phân tán 0,19 ± 0,03 và thế zeta là -15,3 ± 1,4 mV. Ngoài ra, hiệu suất mang thuốc và khả năng mang thuốc của DSPE-PEG2000- FA-LPs/CUR lần lượt là 87,6% và 7,9%. Liposome biến tính FA mang CUR cho thấy sự phóng CUR kéo dài hơn so với CUR tự do. DSPE-PEG2000-FA-LPs/CUR cho thấy tác dụng chống tăng sinh vượt trội trên tế bào HeLa và có tác dụng chống khối u in vivo tốt hơn so với liposome thông thường [47].
Năm 2019, Deng và cộng sự đã phát triển hệ liposome hướng đích mang doxorubicin biến tính bề mặt với PEG và FA (PEG-FA-Lip). Kết quả cho thấy 30,1% chuột mang khối u ung thư vú (thể tích khối u ban đầu > 100 mm3) đạt được mục tiêu loại bỏ khối u. Đáng chú ý, liệu pháp này ức chế đáng kể sự di căn phổi và kiểm soát sự phát triển của ung thư vú đã di căn (thể tích khối u ban đầu > 100 mm3) [48].
Năm 2020, Jing-Jing và cộng sự đã tổng hợp hệ liposome gắn tác nhân hướng đích FA mang arsenic trioxide (ATO) bằng phương pháp reverse microemulsion. Kết quả cho thấy kích thước hạt, thế zeta và hệ số đa phân tán của FA-LP-CaAs tổng hợp được lần lượt là 122,67 ± 2,18 nm, 12,81 ± 0,75 mV và 0,22 ± 0,01. Khả năng mang thuốc của FA-LP-CaAs là 18,49 ± 1,14%. Kết quả đánh giá
nữa, các đánh giá in vivo cho thấy FA-LP-CaAs có thể làm tăng đáng kể sự phân bố ATO ở các vị trí khối u và ức chế sự phát triển của khối u [49].
Năm 2020, Lamprou và cộng sự đã tổng hợp liposome biến tính FA (DSPC/Chol/PEG/DSPEPEG-FA) mang thuốc doxorubicin bằng phương pháp hydrat hóa màng mỏng lipid và giảm kích thước tiểu phân liposome bằng phương pháp siêu âm bằng đầu dị. Kết quả đánh giá độc tính trên dịng tế bào MDA-MB- 231, 4T1 và MCF-7 cho thấy rằng khi tăng hàm lượng FA trên bề mặt liposome dẫn đến tăng hiệu quả tiêu diệt khối u của hệ liposome biến tính FA mang thuốc doxorubicin [50].
Năm 2021, Liang và cộng sự đã phát triển tinh thể nano được nang hóa trong liposome ứng dụng cho phân phối các loại thuốc chống ung thư kém tan trong nước với mục tiêu tạo hệ nang hóa được lượng thuốc cao và ổn định. Trong nghiên cứu này, hệ thống phân phối thuốc gồm lõi tinh thể nano thuốc và vỏ liposome (NC@Lipo) kết hợp các ưu điểm của tinh thể nano thuốc (tải thuốc cao) và liposome (chức năng hóa bề mặt dễ dàng và độ ổn định cao) để phân phối có mục tiêu các loại thuốc kỵ nước đến các khối u. CHMFL-ABL-053 (053), một loại thuốc kém tan trong nước, đã được sử dụng làm thuốc mẫu để chứng minh hiệu quả của hệ NC@Lipo. Các cơng thức được biến tính bề mặt với PEG (053-NC@PEG-Lipo) và biến tính bề mặt với FA (053-NC@FA-Lipo) bằng phương pháp nghiền bi kết hợp với siêu âm bằng đầu dò. 053-NC@Lipo cho phép tải thuốc cao (lên đến 19,51%), độ ổn định keo tốt hơn và thời gian tuần hoàn trong cơ thể lâu hơn so với 053-NC. So với 053 tự do, 053-NC@PEG-Lipo và 053-NC@FA-Lipo cho thấy sự tập trung ở khối u cao hơn và hiệu quả tiêu diệt khối u in vivo tốt ở chuột xenograft K562 với tỷ lệ ức chế phát triển khối u (TGI) lên đến 98%. Ngoài ra, 053-NC@FA- Lipo cho thấy hiệu quả hướng đích tế bào khối u in vitro và TGI in vivo cao hơn so với 053-NC@PEG-Lipo và NC@Lipo [51].
Tại Việt Nam:
Việc sử dụng các hạt nano làm hệ chất mang và nhả thuốc đúng địa chỉ cũng được nhiều đơn vị nghiên cứu thuộc cơ quan nhà nước cũng như các doanh nghiệp tư nhân tại Việt Nam chú trọng nghiên cứu theo xu hướng chung của thế giới. Trong đó có hạt nano liposome thu hút được sự quan tâm đặc biệt đối với các nhà khoa học cũng như các tổ chức nghiên cứu. Khánh Thị Nhi cùng đồng nghiệp
nghiên cứu bào chế liposome doxorubicin [52]. Liposome doxorubicin được bào chế bằng phương pháp hydrat hóa film với các tá dược là phosphatidyl cholin, kết hợp với cholesterol. Hiệu suất mang thuốc của hệ liposome cho thấy đều trên 70% và phụ thuộc vào tỷ lệ phosphatidyl cholin/cholesterol và tỷ lệ lipid/hoạt chất. Liposome thu được có cấu trúc nhiều lớp với kích thước hạt khá lớn (200 – 800 nm). Hoạt chất giải phóng chậm từ liposome ở pH 5,5 cao hơn ở pH 7,4. Nguyễn Thị Lập và Bùi Bá Minh đã sử dụng phương pháp liposome hoá doxorubicin bằng kỹ thuật chênh lệch nồng độ amoni sulfat [53]. Trong nghiên cứu này, tác giả sử dụng các phương pháp như tạo màng phospholipid (phương pháp của Bangham). Kết quả đã chế tạo được liposome và liposome hóa doxorubicin đạt hiệu suất cao (95,68%). Phương pháp sử dụng gradient amoni sulfat của nghiên cứu đã cho tỷ lệ thuốc/phospholipid (mol/mol) của dung dịch liposome trước khi thẩm tách là 0,2 – 0,3. Tỷ lệ này phù hợp cho yêu cầu về độ độ ổn định và điều trị của dạng thuốc liposome-doxorubicin. Trong nghiên cứu tiếp theo, Nguyễn Thị Lập đã tiến hành giảm kích thước và đồng nhất hóa tiểu phân liposome doxorubicin bằng phương pháp nén đẩy qua màng với các kích thước khác nhau [54]. Liposome doxorubicin của nghiên cứu được tổng hợp từ phospholipid lòng đỏ trứng gà đã được hydrogen hóa, cholesterol và doxorubicin hydroclorid. Kết quả nghiên cứu cho thấy, hỗn dịch liposome thô được đẩy 8 lần qua màng 400 nm và 10 lần qua màng 80 nm cho hạt có kích thước trung bình 108,8 nm và chỉ số đa phân tán là 0,072. Ngoài ra, nghiên cứu này còn cho thấy các ưu điểm của phương pháp nén đẩy qua màng so với siêu âm đầu dị trong việc giảm kích thước và đồng nhất hóa tiểu phân liposome sau tổng hợp. Nguyễn Văn Lâm và đồng nghiệp đã đánh giá ảnh hưởng của phương pháp đồng nhất đến kích thước và hiệu suất mang thuốc của liposome doxorubicin [55]. Quy trình bào chế doxorubicin được nghiên cứu cải tiến như sau: liposome được nén thô qua màng 1000 nm hoặc 400 nm trước và sau đó là nén qua màng 100 nm ở nhiệt độ 50 – 55oC. Phương pháp nén qua màng cho thấy liposome sau tổng hợp có kích thước nhỏ và độ đồng nhất cao, tăng độ ổn định và hiệu suất mang thuốc liposome doxorubicin so với phương pháp siêu âm. Lê Phương Linh và đồng nghiệp đã tiến hành đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ phospholipid và hệ đệm tới các đặc tính hóa lý của hệ liposome doxorubicin PEG hóa. DSPE-PEG2000 với tỷ lệ 5% mol so với tổng số mol lipid, môi trường bên trong là dung dịch đệm amoni nồng độ 250
mM và môi trường phân tán liposome là đệm HEPES pH 7,5 nồng độ 20 mM đã được sử dụng trong nghiên cứu. Liposome doxorubicin PEG tạo ra cho kích thước hạt < 200 nm, hạt đồng nhất với PDI < 0,1 và hiệu suất mang thuốc > 95%. Kết quả nghiên cứu cho thấy liposome mang thuốc doxorubicin sử dụng PEG để tăng thời gian tuần hoàn và giảm tốc độ thanh thải trong huyết tương. Nguyễn Đại Hải và đồng nghiệp cũng bắt đầu nghiên cứu phát triển hệ mang thuốc liposome ứng dụng trong việc mang thuốc chống ung thư từ năm 2011. Đến nay, nhóm nghiên cứu đã tạo ra được hạt có kích thước 100 – 200 nm, có khả năng tải thuốc cao và giúp kéo dài thời gian phóng thích thuốc [56,57].
Các nghiên cứu trong và ngoài nước cho thấy hệ liposome đã được kết hợp với thuốc điều trị ung thư nhằm giảm tác dụng phụ và tăng hiệu quả điều trị.
Khác với các nghiên cứu sử dụng hệ liposome kết hợp với các loại thuốc điều trị ung thư đã được công bố, đề tài nghiên cứu đã tổng hợp một số vật liệu để biến tính bề mặt liposome (mPEG-cholesterol, mPEG-chitosan và mPEG-gelatin) nhằm làm tăng độ ổn định trong huyết thanh, tăng hiệu quả mang thuốc của hệ liposome tổng hợp được và giảm khả năng gây độc tế bào của thuốc điều trị ung thư (paclitaxel, carboplatin).