CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN
4.1. Tính an tồn của vắc xin Rotavin-M1
4.1.1. Tính an tồn trên người lớn
Việc nghiên cứu thử nghiệm vắc xin phòng virut Rota là rất cấp thiết, nhất là khi các nghiên cứu dịch tễ học trong gần 30 năm qua đều cho thấy tỷ lệ nhiễm RV ở trẻ em dưới 5 tuổi là rất cao (trên 50%) [7,8,99,113]. Số tử vong ước tính là 5.300 – 6.800 trường hợp trong một năm. Do tỷ lệ nhiễm cao, mùa dịch gây áp lực lớn cho hệ thống chăm sóc y tế, do số lượng trẻ nhập viện cao. Sản xuất vắc xin tại Việt Nam nhằm giảm giá thành, tăng khả năng tự túc, áp dụng rộng rãi là rất quan trọng. Hơn nữa, vắc xin Rotavin-M1 sử dụng chủng virut được phân lập từ mẫu phân của trẻ bị tiêu chảy ở Khánh Hòa, Việt nam, do vậy khả năng đại diện cho chủng lưu hành ở Việt nam tốt hơn. Tính đến nay, Rotavin là vắc xin duy nhất làm tại Việt nam có nguồn gốc từ chủng virut ở Việt nam. Do vậy, tính an tồn được chúng tơi chú trọng. Các phản ứng tại chỗ, phản ứng phụ được theo dõi trong thời gian dài (suốt 30 ngày sau mỗi liều vắc xin).
Trong thử nghiệm giai đoạn I, liều vắc xin dùng cho người lớn cũng được tăng lên gấp 2 lần so với liều sử dụng ở trẻ em của vắc xin Rotarix (GSK). Cũng giống như các nghiên cứu khác của vắc xin Rotarix (cũng sử dụng chủng virut với genotype G1P[8] như Rotavin-M1), vắc xin Rotavin không gây phản ứng không mong muốn sau khi uống (tại chỗ cũng như trong 60 ngày theo dõi). Ở người lớn, có một tỷ lệ nhỏ (6,7%) có virut (hoang dại) trong phân ở ngày thứ 10 sau khi uống liều 1. Một điểm hạn chế là chưa có khả năng định rõ týp của 2 mẫu dương tính với RV này, tuy nhiên, đây khơng
phải là chủng virut vắc xin vì khơng nhận biết được bằng bộ mồi cho genotype G1 và P[8]. Hơn nữa, virut tìm thấy trong phân vào giai đoạn rất muộn sau khi uống vắc xin, cho thấy có khả năng người tình nguyện bị nhiễm virut chủng khác từ mơi trường. Nghiên cứu tương tự với Rotarix cũng khơng tìm thấy RV trong phân người tình nguyện sau khi uống vắc xin sống giảm độc lực. Ngược lại, khi thấy nhiễm chỉ cần với liều 10TCID50 chủng virut Rota hoang dại trên người lớn cũng có thể tìm thấy được virut Rota trong phân. Điều này chứng tỏ virut vắc xin Rotavin-M1 cũng như vắc xin Rotarix đã được giảm độc lực, có tính an tồn.
Ảnh hưởng đến chức năng gan luôn là một vấn đề quan tâm khi sử dụng vắc xin phịng RV, vì các nghiên cứu đã cho thấy lượng men gan tăng cao hơn mức bình thường sau khi nhiễm RV hoang dại [26]. Trong thử nghiệm giai đoạn 1 này, giống như Rotarix, Rotavin-M1 không gây tăng men gan 28 ngày sau uống liều 1. Ngay cả với một số đối tượng (n=5) có nồng độ SGOT gan cao (từ 47-50U/L) trước khi uống vắc xin, nồng độ này cũng giảm xuống sau liều 1 (từ 6-29U/L). Việc tăng men gan (trong giới hạn bình thường) đối với mẫu máu sau khi uống liều 2 là do việc lấy mẫu máu phải chuyển xuống buổi chiều (học sinh tại các trường dự kỳ thi cả ngày). Có 1 trường hợp men gan trước khi uống vắc xin liều 1 là 71U/L và sau khi uống liều 2 là 57U/L.
4.1.2. Tính an tồn trên trẻ em ở giai đoạn 2
Vắc xin Rotavin với liều 106,3FFU trên người lớn (giai đoạn I) được đánh giá an toàn, do vậy chúng tôi tiến hành thử nghiệm trên trẻ em để đánh giá tính an toàn của vắc xin trên đối tượng này. Rotavin đồng thời được so sánh với vắc xin đang thương mại hoá Rotarix, dạng đông khô, do công ty GSK sản xuất. Rotavin không làm tăng đáng kể nồng độ men gan hay làm thay đổi các chỉ số máu, nồng độ urea trong máu so với Rotarix, giống như quan sát về thử nghiệm lâm sàng Rotarix trên thế giới [25,36,37]. Rotavin cho ít phản ứng
phụ, các phản ứng như quấy khóc, sốt xảy ra đồng đều ở các nhóm, có thể do các vắc xin khác mà trẻ đang sử dụng trong chương trình TCMR. Các phản ứng không mong muốn xảy ra chủ yếu sau liều 1 và giảm đi sau liều 2 và 3. Những phản ứng này cũng được ghi lại ở các thử nghiệm Rotarix ở nước ta cũng như trên nhiều nước ở cả nhóm uống vacxin và nhóm uống giả dược, cho thấy các phản ứng này là do sử dụng đồng thời các vắc xin khác ở trẻ. Tại Singapore, tỷ lệ trẻ có triệu chứng sốt trên 38oC sau khi uống đạt tới 25-30% sau mỗi liều vắc xin và khơng có sự khác nhau giữa nhóm uống vắc xin và nhóm giả dược [102]. Trong khi đó chủng vắc xin 89-12 (chủng gốc của Rotarix) mặc dù cho đáp ứng miễn dịch và bảo vệ cao, nhưng lại gây ra phản ứng sốt ở trẻ uống vắc xin [33,69]. Chủng này sau đó được tạo dịng và ni cấy trên tế bào để tạo chủng đồng nhất và giảm độc lực. Vắc xin Rotavin-M1 đã qua quy trình tách dịng và giảm độc lực bởi >30 lần nuôi cấy trên tế bào Vero. Như vậy có thể nói vắc xin Rotavin-M1 không gây sốt cho trẻ, tương đương với Rotarix.
Trong nghiên cứu này, chúng tơi khơng có sự khác nhau về tỷ lệ trẻ có những triệu chứng khơng mong muốn giữa nhóm uống 2 liều và 3 liều vắc xin, tuy nhiên có thể do số trẻ tham gia nghiên cứu trong mỗi nhóm thấp. Một nghiên cứu tương tự ở Nam Phi trên Rotarix cho thấy tỷ lệ trẻ uống 2 liều Rotarix có một trong các triệu chứng như sốt, tiêu chảy, sổ mũi, ho trong vòng 15 ngày sau mỗi liều cao hơn ở nhóm uống giả dược[129]. Trong nghiên cứu này ở Nam Phi, tỷ lệ trẻ uống 2 liều vắc xin có một trong các triệu chứng khơng mong muốn trong vịng 43 ngày sau khi uống vắc xin cũng cao hơn tỷ lệ này ở trẻ uống 3 liều. Một điều đáng chú ý trong nghiên cứu này ở Nam Phi là tuổi của trẻ bắt đầu uống liệu trình 2 liều vắc xin là 10 tuần tuổi (trẻ uống liều thứ 2 vào 14 tuần tuổi), trong khi đó trong nghiên cứu của chúng tôi, trẻ uống liều đầu tiên khi 6-12 tuần (trung bình là 8 tuần tuổi). Việc trẻ em uống
liều 1 sớm hơn 2-4 tuần trong nghiên cứu này của chúng tôi so với nghiên cứu của Nam Phi có thể là lý do dẫn đến tỷ lệ các phản ứng phụ thấp hơn.
Trong nghiên cứu giai đoạn II, số ca tiêu chảy thấp, chủ yếu xảy ra sau liều 1 và không khác biệt giữa vắc xin Rotavin và Rotarix, tuy rằng có một số trường hợp tiêu chảy có RV trong phân khi sử dụng liều 106,3FFU. Đồng thời, virut vắc xin chỉ tìm thấy được trong phân của một số trường hợp tiêu chảy ở cả 2 nhóm uống Rotavin và Rotarix, điều đó cho thấy các nguyên nhân khác như chế độ ăn uống, nhiễm vi khuẩn, ký sinh trùng có thể dẫn đến tiêu chảy ở những trẻ này. Ở các thử nghiệm lâm sàng của Rotarix trên thế giới, tỷ lệ trẻ tiêu chảy sau các liều vắc xin là 6,82%, tương đương với tỷ lệ tiêu chảy trong nghiên cứu này. Rotarix với liều 105,6-106,8 CCID cũng có tỷ lệ tiêu chảy sau khi uống vắc xin từ 8,5%-11% khi vắc xin này thử nghiệm tại Mỹ và Canada.
Một khía cạnh an tồn khác là khả năng gây lồng ruột, liên quan đến vắc xin RRV-TV không được xem xét trong giai đoạn này do số lượng trẻ tham gia nghiên cứu nhỏ. Với nguy cơ trẻ bị lồng ruột sau liều 1 nhỏ (6/10,000), số lượng trẻ cần đạt là 10000 trẻ trở lên để có thể đánh giá được triệu chứng này [111]. Tuy nhiên có thể thấy rằng tỷ lệ trẻ bị đau bụng thấp, và khơng có trẻ nào cần nhập viện, bước đầu cho thấy vắc xin an toàn trong nhóm trẻ này. Cần có các nghiên cứu với số lượng trẻ uống vắc xin lớn hơn để đưa ra kết luận về có hay khơng khả năng vắc xin gây phản ứng phụ nghiêm trọng này. Các phản ứng nghiêm trọng khác đều không xảy ra ở nghiên cứu này.
Như vây, cả 2 hiệu giá virut trong vắc xin, 106 và 106,3FFU đều an toàn ở trẻ em với lịch uống 2-3 liều, cách nhau 1-2 tháng. Nghiên cứu về tính sinh miễn dịch của vắc xin cho phép đánh giá lịch và liều uống nào cho kết quả tốt nhất ở trẻ.
4.1.3. Tính an tồn trên trẻ em ở giai đoạn 3
Trong giai đoạn 3, vắc xin được thử nghiệm với liều lựa chọn là 106,3 FFU/liều, với 2 liều, cách nhau 2 tháng để đánh giá tính an tồn và tính sinh miễn dịch. Đây là liệu trình vắc xin cho đáp ứng miễn dịch cao nhất trong giai đoạn 2, tuy nhiên tỷ lệ trẻ tiêu chảy ở nhóm này cao hơn so với các liệu trình khác (sự khác nhau khơng có ý nghĩa thống kê). Giống như ở giai đoạn 2, các triệu chứng trong vòng 7 ngày sau mỗi liều thấp (<10%), chủ yếu là sốt, quấy khóc. Tỷ lệ trẻ tiêu chảy trong thời gian này thấp 1-5%, cho thấy liều trình này khơng làm tăng tỷ lệ trẻ tiêu chảy. Trong giai đoạn này, do có nhóm trẻ sử dụng giả dược, một lần nữa cho phép chúng tôi kết luận các triệu chứng không mong muốn quan sát thấy không liên quan đến vắc xin vì tỷ lệ trẻ có những triệu chứng này tương đương ở nhóm uống giả dược sau mỗi liều. Số trẻ tiêu chảy có virut phân lập trong mẫu phân thấp (4 trong 95 trẻ, 4,2%). Đồng thời ở những trẻ này, tiêu chảy không kèm theo các triệu chứng khác điển hình của viêm dạ dày ruột cấp như nôn, sốt trên 38oC. Việc phân lập virut trong phân của những trẻ này có thể giải thích được bởi thời gian trẻ bắt đầu tiêu chảy trong vòng 7 ngày sau khi uống, cũng là thời gian đào thải và nhân lên của virut[66]. Một điều đáng tiếc là trong thời gian này, chúng tôi chưa phân lập được các chủng virut từ trẻ uống giả dược, có lẽ vì thời điểm tiến hành nghiên cứu xảy ra vào mùa hè/thu (tháng 5-tháng 11), và đây không phải là thời điểm nhiễm Rota virut với tỷ lệ cao ở Miền Bắc Việt Nam.