CHƯƠNG 4 : BÀN LUẬN
4.2. Đánh giá liều và lịch uống vắc xin trên trẻ nhỏ
Trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II, tính sinh miễn dịch của vắc xin Rotavin được đánh giá làm cơ sở để xác định liều và lịch sử dụng. Hơn nữa, 2 liều (106FFU và 106,3FFU) và 2 lịch uống (khoảng cách 1 tháng và 2 tháng giữa các liều) được đưa ra để đánh giá nhằm tìm ra liều và lịch uống cho đáp
ứng miễn dịch cao nhất ở trẻ. Liều vắc xin cao hơn được thiết kế vì những quan sát rằng ở các nước đang phát triển, kháng thể tồn lưu do mẹ truyền ở trẻ cao hơn so với trẻ ở các nước phát triển và có khả năng ảnh hưởng đến hiệu lực của vắc xin [105,112]. Trong nghiên cứu này, hiệu giá kháng thể IgG đặc hiệu RV, chủ yếu do mẹ truyền, ở trẻ 8 tuần tuổi trước khi uống vắc xin khá cao (hiệu giá 40-10240). Mặc dù vậy, tỷ lệ trẻ có động lực IgA ở nhóm uống Rotavin đạt từ 55,9-72,7% cho thấy khả năng Rotavin vượt qua hàng rào kháng thể do mẹ truyền. Đáp ứng này của vắc xin Rotavin tương tự với đáp ứng của Rotarix trong nghiên cứu này (59%), và trong nghiên cứu khác của tác giả ở Việt Nam. Tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA ở Việt nam tương đương với các nước như Brazil, Mexico, Venezuela (61-65%) [50,97,106] và thấp hơn so với nghiên cứu ở Mỹ, Canada và các nước Châu Âu (78,2-88,3%) [89]. Khi vắc xin Rota được sử dụng trong chương trình tiêm chủng thường xuyên ở các nước Châu Âu như Pháp, Đức, Tây Ban Nha, Cộng hoà Séc, Ý và Phần lan, tỷ lệ trẻ có động lực kháng thể IgA khá cao 82-94,6% [133]. Tỷ lệ này ở Singapore là 76-91%, trong khi đó ở Nam Phi chỉ là 44% khi sử dụng 2-3 liều vắc xin [87,129].
Vắc xin Rotavin-M1 ở các liều và lịch khác nhau đều an toàn ở trẻ. Sau khi uống mỗi liều vắc xin, các chỉ số sinh hoá và tế bào máu ở trẻ vẫn ở ngưỡng bình thường. Khơng có trường hợp xuất hiện những triệu chứng tại chỗ sau khi uống vắc xin. Trong 60-90 ngày sau khi uống liều 1, khơng có trẻ nằm viện do phản ứng phụ nghiêm trọng.
Trong vòng 30 ngày sau mỗi liều, các triệu chứng chủ yếu như sốt, nôn và tiêu chảy không khác biệt giữa trẻ uống các liều lịch Rotavin-M1 khác nhau và Rotarix.
Trong các trường hợp tiêu chảy, một số trường hợp không phân lập được chủng virut vắc xin trong phân, cho thấy cịn có các căn nguyên khác gây tiêu chảy. Không phân lập được chủng virut vắc xin ở mẫu phân tiêu
chảy của nhóm uống Rotavin 106FFU. Một số trường hợp tiêu chảy ở nhóm uống Rotavin 106,3FFU và Rotarix có phân lập được chủng virut vắc xin trong phân.
Trong 7 ngày sau liều 1, tỷ lệ trẻ có virut vắc xin trong phân từ 47,5%- 55% đối với trẻ uống vắc xin Rotavin và 67,5% đối với trẻ uống Rotarix, cho thấy vắc xin Rotavin có khả năng nhân lên ở trẻ. Tỷ lệ trẻ đào thải virut từ ngày thứ 5-ngày thứ 7 cao hơn ở nhóm trẻ uống Rotarix so với trẻ ở nhóm uống Rotavin cho thấy khả năng nhân lên tốt hơn của Rotarix.
Có nhiều yếu tố có thể ảnh hưởng đến tỷ lệ này ở Việt Nam. Độ tuổi trung bình của trẻ tham gia ở nghiên cứu này ở trẻ em Việt Nam là 8 tuần tuổi, trong khi đó ở một số nghiên cứu trước đây độ tuổi trung bình của trẻ lớn hơn (9-11 tuần tuổi ở Mỹ, 10 tuần tuổi ở Nam Phi, 11-17 tuần ở Singapore) [122,129]. Ở Phần lan và Ý, vắc xin này được sử dụng muộn hơn với lịch uống là 3 tháng và 5 tháng tuổi [25,132]. Người ta cho rằng, miễn dịch của trẻ hoàn thiện hơn theo lứa tuổi, do đó chủng ngừa ở trẻ lớn hơn có thể gây đáp ứng miễn dịch tốt hơn [51]. Một nghiên cứu của chúng tôi so sánh vắc xin Rotarix ở Việt Nam và ở Philippines cũng cho thấy ảnh hưởng của lứa tuổi trẻ uống vắc xin và đáp ứng miễn dịch. Trong nghiên cứu đó, độ tuổi trung bình của trẻ ở Philippines khi uống vắc xin là 5,5 tuần, thấp hơn độ tuổi trung bình của trẻ Việt Nam (8 tuần tuổi), dẫn đến tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch thấp hơn ở trẻ em Philippines. Điều này một lần nữa giải thích khả năng tạo đáp ứng kháng thể cao hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2 tháng vì liều 2 của vắc xin sẽ được sử dụng cho trẻ lớn tuổi hơn và do đó khả năng sinh miễn dịch của vắc xin cao hơn [84,85]. Trong nghiên cứu ở Nam Phi so sánh việc sử dụng 2 liều vắc xin Rotarix (bắt đầu khi trẻ 10 tuần tuổi) và 3 liều vắc xin (bắt đầu khi trẻ 6 tuần tuổi), tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch là tương đương giữa 2 lịch uống này (44,3% và 44,4%), cho thấy tuổi của trẻ đóng vai trị quan trọng trong việc tạo đáp ứng miễn dịch đối với vắc xin.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi quan sát thấy lịch uống bao gồm 2 liều cách nhau 2 tháng cho đáp ứng miễn dịch (IgA) tốt hơn 3 liều vắc xin cách nhau 1 tháng. Điều này có thể một phần giải thích bằng tỷ lệ đào thải virut vắc xin sau khi uống vắc xin lần 2: virut trong vắc xin nhân lên sớm hơn và hiệu quả hơn khi 2 lần uống vắc xin cách nhau 2 tháng so với khi 2 lần uống cách nhau 1 tháng. Nhóm nghiên cứu cũng đã có những nhận xét tương tự khi thực hiện thử nghiệm vắc xin Rotarix dạng dung dịch ở Việt Nam [25]. Với hiệu giá 106.5CCID50 của Rotarix dạng dung dịch, được thử nghiệm với lịch uống 2 liều, cách nhau 1 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể IgA sau khi uống 2 liều chỉ là 63,3%. Nhưng khi cho trẻ uống Rotarix với 2 liều cách nhau 2 tháng, tỷ lệ trẻ có đáp ứng IgA lên đến 81,5%, khẳng định tính ưu việt khi sử dụng 2 liều vắc xin cách nhau 2 tháng[74]. Ở một số nước Châu Âu như Tây Ban Nha, Ý và Phần Lan đã áp dụng khoảng cách 2 tháng giữa 2 liều vắc xin này và cho đáp ứng miễn dịch cao, 92,3-94,6% [40,43,72]. Mặt khác, như đã đề cập ở trên, trẻ sẽ ở độ tuổi lớn hơn tại liều 2 nếu sử dụng lịch uống cách nhau 2 tháng, và do đó khả năng tạo miễn dịch tốt hơn. Ở một số nước, khoảng cách 1 tháng giữa 2 liều vẫn được áp dụng để tăng tỷ lệ trẻ hoàn thành 2 liều vắc xin. Ở nước ta, trong các thử nghiệm lâm sàng vắc xin phòng virut Rota (Rotavin, Rotarix hay RotaTeq), độ tuổi trung bình của trẻ tham gia uống vắc xin là 8 tuần tuổi ở liều 1. Như vậy, lịch uống của vắc xin Rotavin nếu được áp dụng sẽ thuộc tháng thứ 2 và tháng thứ 4 của trẻ, trùng với lịch tiêm vắc xin bạch hầu-ho gà-uốn ván trong chương trình TCMR [135,136]. Do vậy khả năng trẻ uống đầy đủ 2 liều vắc xin tăng lên.
Ở giai đoạn 2 này, chúng tôi xem xét đáp ứng miễn dịch của trẻ 1 năm sau liều 1 ở 2 nhóm trẻ uống Rotarix và Rotavin liều 106,3FFU cách nhau 2 tháng, đây cũng là liều chọn cho giai đoạn 3. Tỷ lệ trẻ vẫn có đáp ứng kháng thể IgA giảm đi ở cả hai nhóm do giảm trí nhớ miễn dịch. Quan sát này cũng
tương đương với những quan sát về việc giảm hiệu lực vắc xin (RotaTeq) ở nước ta giữa năm thứ nhất và năm thứ 2 sau khi uống vắc xin.
Một vấn đề đang được quan tâm khi đưa vắc xin vào sử dụng trong lịch tiêm chủng thường xuyên là ảnh hưởng của vắc xin thử nghiệm đến các vắc xin khác và ngược lại. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra rằng vắc xin Rotarix có thể sử dụng cùng thời điểm với các vắc xin khác như bại liệt, viêm gan, bạch hầu ho gà uốn ván v.v… mà không ảnh hưởng đến đáp ứng miễn dịch của trẻ đối với các vắc xin trên cũng như đối với Rotarix [25,122]. Cần có thêm các nghiên cứu ở trẻ uống Rotavin về những ảnh hưởng này của các vắc xin khác trong chương trình TCMR.
Do thiết kế nghiên cứu phức tạp, bao gồm 5 nhóm vắc xin, nghiên cứu này khơng có nhóm dùng giả dược (giúp đánh giá được tỷ lệ trẻ có đáp ứng kháng thể do nhiễm tự nhiên) [134]. Tuy nhiên từ kết quả trước đây của chúng tôi trong thử nghiệm với vắc xin Rotarix, tỷ lệ trẻ có đáp ứng miễn dịch tự nhiên với RV trong vòng 2-3 tháng là 7,8-15,4%. Chúng tôi quan sát trường hợp nhiễm tự nhiên với chủng G3 trong thời gian thực nghiệm vắc xin. Do đó, nhóm giả dược là rất cần thiết để phân biệt đâu là đáp ứng miễn dịch do nhiễm tự nhiên và do vắc xin, đặc biệt khi thử nghiệm vắc xin xảy ra trong mùa có tỷ lệ nhiễm virut cao (mùa đông ở Miền Bắc nước ta).
Tuy rằng khả năng nhân lên của Rotavin thấp hơn của Rotarix, tỷ lệ đào thải do Rotavin ở trẻ cũng đạt đươc ~40%, có ý nghĩa trong việc tạo miễn dịch cộng đồng. Tỷ lệ đào thải của Rotarix trong vòng 7 ngày sau khi uống trên thế giới dao động từ 35-80% [132]. Đây có thể là yếu tố có lợi của vắc xin sống giảm động lực, so với vắc xin tái tổ hợp Rotateq (tỷ lệ đào thải virut trong phân <10%)[133]. Liều sử dụng của Rotateq cao hơn (107CCID) và cần tới 3 liều để tạo đáp ứng miễn dịch bảo vệ tốt. Cần có những nghiên cứu tiếp theo về khả năng bảo vệ triệu chứng và tình trạng lây nhiễm của vắc xin Rotavin đối với các chủng virut khác nhau.