CHƢƠNG 1 : TỔNG QUAN
1.6. Sinh học phân tử ung thư phổi
1.6.1. Những gen liên quan đến ung thư phổi
KRAS: (Kirsten rat sarcoma vius)
KRAS là thành viên của họ các tiền gen ung thư RAS (bao gồm KRAS, HRAS và NRAS ở người) và mã hóa cho một protein G có vai trị quan trọng trong việc kiểm sốt con đường truyền tín hiệu điều hịa sự tăng sinh, sự biệt hóa và sự sống sót của tế bào. Là các gen tiền ung thư quan trọng trong phát triển ung thư phổi. Protein RAS được liên kết với guanosine diphosphate (GDP) và làm bất hoạt trong các tế bào n nặng bình thường. Có một sự chuyển đổi nhằm kích hoạt dạng liên kết guanosin triphosphate (GTP) sau khi hoạt hóa các receptor yếu tố tăng trưởng thượng nguồn.
Khoảng 20 - 30% các trường hợp ung thư phổi biểu mô tuyến và khoảng 15 - 20% các trường hợp ung thư phổi khơng tế bào nhỏ nói chung có đột biến các gen RAS tại các codon 12,13 hoặc codon 61 nhưng các đột biến này hiếm gặp trong ung thư phổi tế bào nhỏ. Trong ung thư biểu mô tuyến của phổi, đột biến gen KRAS chiếm khoảng 90% các đột biến của họ gen RAS. Khoảng 85% các đột biến gen xảy ra ở codon 12 [30],[31].
EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)
Sự biến đổi của gen EGFR có liên quan đến sinh bệnh học của nhiều ung thư, bao gồm cả ung thư phổi khơng tế bào nhỏ. Gen EGFR mã hóa cho vùng tyrosine kinase vận chuyển qua màng. Gen EGFR có liên quan đến sự điều hòa nhiều chức năng tế bào ung thư như sự tăng sinh, sự sống sót và biệt hóa tế bào, sự tạo mới mạch, sự xâm lấn và di căn.
Sự kích hoạt các đột biến gen EGFR đã được báo cáo với khoảng 10 đến 15% bệnh nhân ở các nước châu Âu và 30 đến 40% các nước khu vực châu Á. Sự khác biệt trong các báo cáo về tỷ lệ các đột biến gen này có thể liên quan đến chủng tộc, địa dưkhác nhau, nhưng cũng còn phụ thuộc vào độ nhạy của các kỹ thuật phân tích đột biến gen được sử dụng trong các nghiên
cứu. Ở ung thư phổi không tế bào nhỏ, những đột biến gen EGFR xảy ra đầu tiên ở 4 exon của domain tyrosine nội bào, thông thường nhất là exon 19 trong khung xóa (khoảng 45%), trong đó có trên 20 biến thể, phổ biến nhất là delE746-A750. Các đột biến EGFR phổ biến tiếp theo là các đột biến sai nghĩa, đặc biệt là L858R, một đột biển điểm nucleotide đơn ở exon 21 dẫn đến sự thay đổi một acid amin đơn từ leucine thành arginine ở codon 585 (khoảng 40%).
Trong ung thư phổi, hầu hết các đột biến gen EGFR xảy ra ở ung thư biểu mô tuyến mặc dù cũng được phát hiện trong ung thư tế bào vảy. Đột biến gen EGFR là khá phổ biến chứ không phải chỉphát hiện thấy ở các bệnh nhân là nữ trẻ và khơng có tiền sử hút thuốc. Các đột biến gen EGFR rất hiếm xảy ra ở ung thư phổi loại tế bào vảy. Tuy nhiên phân tích hệ gen tồn diện của 188 mẫu SCC đã xác định được 2 đột biến gen EGFR ở 2 trường hợp [30].
Các gen tiền ung thƣ MYC:
Các gen tiền ung thư MYC thuộc họ các gen liên quan (C-MYC, N- MYC, L-MYC) chúng mã hóa cho các yếu tố sao chép, kích hoạt các gen liên quan đến kiểm soát tăng trưởng và apoptosis. Những bất thường phân tử có liên quan đến gen MYC hoặc mất điều hòa sao chép của chúng được phát hiện là một cơ chế phân tử quan trọng trong bệnh sinh học ung thư phổi ở người. Bất thường phổ biến nhất có liên quan đến các thành viên MYC trong ung thư phổi là sự khuếch đại gen hay chỉ biểu hiện quá mức gen mà khơng có sự khuếch đại gen [30]. Richardson và Johnson, qua 17 cơng trình nghiên cứu kết luận rằng 36/200 khối ung thư phổi tế bào nhỏ (18%) và 38/122 khối ung thư phổi không tế bào nhỏ (31%) có khuếch đại gen họ MYC.