Chƣơng 1 : TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.2. Giải phẫu bệnh ung thư trực tràng
1.2.7. Tình trạng đột biến KRAS, NRAS và BRAF
Hiện nay, về mặt thực hành lâm sàng người ta chú trọng đến tình trạng đột biến của gen KRAS, NRAS và BRAF, vì nó có vai trị tiên lượng và lựa chọn bệnh nhân để sử dụng thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR: Epidermal Growth Factor Receptor), góp phần kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân [5],[60],[61],[62].
Hoạt tính tyrosine kinase của EGFR đóng vai trị quan trọng trong tăng sinh và sống cịn của tế bào, thơng qua q trình tự phosphoryl hóa thụ thể EGFR hoặc thơng qua 2 con đường truyền tín hiệu trung gian hạ nguồn là con đường PIK3CA/AKT/mTOR và RAS/RAF/MAPK [30]. Sự hoạt hóa của protein EGFR khởi động cho các dịng thác tín hiệu nội bào, có liên quan đến một số con đường truyền tin để gây ra những đáp ứng tế bào vô cùng quan trọng bao gồm tăng sinh tế bào, biệt hóa tế bào, di căn, thoát khỏi apoptosis, tăng sinh mạch máu. Trong UTĐTT, protein EGFR thường biểu hiện quá mức trên bề mặt tế bào 49-82% và được xem là nguồn gốc khởi phát các tín hiệu tăng sinh tế bào quá độ trong khối u [58],[63],[64]. Ức chế hoạt tính tyrosine kinase của EGFR là một chiến lược điều trị thích hợp, đ được nghiên cứu trong UTĐTT. Tuy nhiên kháng thể đơn dòng ức chế đặc hiệu sự hoạt hóa EGFR như Cetuximab hay Panitumumab được chứng minh chỉ có hiệu quả trong điều trị UTĐTT giai đoạn tiến xa trên nhóm bệnh nhân khơng mang đột biến gen KRAS, giúp kéo dài thời gian sống thêm và thời gian sống thêm không bệnh [60],[61],[62]. Hiệp hội Ung thư Châu Âu và Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ đều khuyến cáo chỉ điều trị Cetuximab hay Panitumumab cho những bệnh nhân không mang đột biến gen KRAS.
Các dữ liệu hiện tại đ chỉ ra rằng UTĐTT có đột biến ở codon 12 hoặc 13 của exon 2 gen KRAS thì khơng nhạy với điều trị Cetuximab hoặc
Panitumumab. Bằng chứng gần đây cho thấy các đột biến gen KRAS ngoài exon 2 và đột biến NRAS cũng là một yếu tố tiên lượng bất lợi cho điều trị
Cetuximab và Panitumumab [65],[66]. Xét nghiệm đột biến gen BRAF có thể được xem xét thực hiện đối với các bệnh nhân khơng có đột biến gen KRAS/NRAS, tuy nhiên hiện tại xét nghiệm này không phải là bắt buộc cho việc ra quyết định có hay khơng sử dụng thuốc kháng EGFR. Hiện nay, các khuyến cáo đề nghị xét nghiệm gen RAS (KRASexon 2 và không-exon 2;
NRAS) và BRAF cho tất cả các bệnh nhân UTTT di căn và không nên thực hiện đối với UTTT giai đoạn I, II và III.
Xác định tình trạng đột biến của gen KRAS, NRAS và BRAF có vai trị quan trọng, giúp điều trị đích trong việc lựa chọn bệnh nhân để sử dụng thuốc kháng thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR: Epidermal Growth Factor
Receptor), góp phần kéo dài thời gian sống thêm cho bệnh nhân.