CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU
2.5. Chẩn đoỏn giai đoạn
Phõn loại giai đoạn TNM của hiệp hội ung thư mỹ năm 2010 ỏp dụng với ung thư hạ họng (AJCC) [30].
Giai đoạn khối U (T)
TX: U nguyờn phỏt khụng thể đỏnh giỏ được T0: Khụng cú bằng chứng của u nguyờn phỏt Tis: Ung thư biểu mụ tại chỗ
T1: U giới hạn đối với một chỗ của hạ họng và cú đường kớnh lớn nhất ≤ 2 cm.
T2: U xõm nhập đến hơn một vị trớ hạ họng, hoặc một vị trớ kế cận, hoặc u cú kớch thước lớn hơn 2cm nhưng khụng vượt quỏ 4cm; khụng cố định ở ẵ thanh quản.
T3: U cú đường kớnh lớn nhất > 4 cm hoặc cố định ở ẵ thanh quản. T4a: U xõm nhập bất kỳ cỏc vị trớ sau: sụn giỏp, sụn nhẫn, xương múng, tuyến giỏp trạng, thực quản, mụ mềm ở cổ (bao gồm cơ trước thanh quản và mụ mỡ dưới da).
T4b: U xõm nhập vào khoang trước đốt sống, trong bao động mạch cổ hoặc xõm nhập cỏc cấu trỳc trung thất.
Giai đoạn hạch (N)
Nx: khụng thể đỏnh giỏ được hạch vựng. No: khụng cú DC hạch vựng.
N1: DC đơn hạch cựng bờn cú đường kớnh lớn nhất ≤ 3 cm.
N2a: DC đơn hạch cựng bờn cú đường kớnh lớn nhất > 3 cm ≤ 6 cm. N2b: DC nhiều hạch cựng bờn đường kớnh lớn nhất ≤ 6 cm.
N2c: DC hạch hai bờn, đối bờn đường kớnh lớn nhất nhất ≤ 6 cm. N3: DC hạch cú đường kớnh lớn nhất > 6 cm.
Di căn xa (M)
Mx: khụng xỏc định được cú DC xa. Mo: khụng cú DC xa.
M1: cú DC xa.
Xếp giai đoạn theo T N M
GĐ 0 Tis N0 M0 GĐ I T1 N0 M0 GĐ II T2 N0 M0 GĐ III T1,T2 N1 M0 T3 N0, N1 M0 GĐ IVA T1,T2,T3 N2 M0 T4a N0, N1, N2 M0 GĐ IVB T4b N bất kỳ M0 T bất kỳ N3 M0 GĐ IV C T bất kỳ N bất kỳ M1
1.3. MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UTHH 1.3.1. Phương phỏp phẫu thuật 1.3.1. Phương phỏp phẫu thuật
+ Cắt hạ họng bỏn phần: Chỉ định ung thư hạ họng xoang lờ cũn nhỏ T1, T2. + Cắt hạ họng thanh quản bỏn phần: Chỉ định với cỏc UTHH đó lan vào thành trong xoang lờ và một tầng thanh quản (T2).
+ Cắt thanh quản bỏn phần ngang trờn thanh mụn mở rộng: Chỉ định cho UTHH đó lan vào tầng trờn thanh mụn (T3).
+ Cắt thanh quản – hạ họng bỏn phần ngang trờn nhẫn: Chỉ định choUTHH xuất phỏt từ vựng nhẫn phễu hoặc từ xoang lờ lan vào vựng này và nội thanh quản (T3,T4).
+ Phẫu thuật cắt nội soi bằng laser CO2: Ưu điểm của phương phỏp trờn là bảo tồn cỏc cơ trờn múng giỳp giữ chức năng nuốt, khụng yờu cầu cỏc phẫu thuật tạo hỡnh thờm, cú thể khụng cần mở khớ quản, thời gian nằm viện giảm xuống, bệnh nhõn quay lại chế độ ăn bằng miệng sớm. Chỉ định: T1, T2 (cú thể T3, T4).
+ Phẫu thuật qua miệng bằng robot: Ưu điểm của phương phỏp này tương tự như kỹ thuật vi phẫu nội soi qua đường miệng bao gồm: khả năng thực hiện cỏc thao tỏc kỹ thuật mà khụng cần rạch đường ngoài, bảo tồn cỏc cấu trỳc hạ họng, nhanh chúng quay lại chế độ ăn qua đường miệng. Chỉ định: Khối u T1, T2.
+ Cắt thanh quản toàn phần và một phần hạ họng: Được chỉ định cho cỏc UTHH lan rộng chiếm 2/3 chu vi của hạ họng, u lan rộng tới thành họng sau, u vựng sau sụn nhẫn và nội thanh quản, ở cỏc giai đoạn T3, T4.
+ Cắt thanh quản hạ họng toàn phần + cắt đoạn thực quản: Được chỉ định khi khối u lan rộng xuống miệng thực quản.
Việc nạo vột hạch cổ chọn lọc, nạo vột hạch cổ chức năng, nạo vột hạch cổ tiệt căn ở một hoặc hai bờn trong UTHH sẽ phụ thuộc vào chẩn đoỏn N và giai đoạn bệnh [42],[43],[44].
1.3.2. Xạ trị
Xạ trị được ỏp dụng từ cuối thế kỷ 19. Ở giai đoạn u tiến triển tại chỗ thường phẫu thuật với xạ hậu phẫu. Xạ trị trờn diện tổ chức đó phẫu thuật cần phõn đồng đều liều tia trờn diện cắt u nhằm trỏnh biến chứng da và vựng tủy cổ. Cỏc thử nghiệm lõm sàng đó được ứng dụng với cỏc mỏy tia xạ cú điều biến liều, phõn nhỏ liều, ỏp dụng cụng nghệ cao tia theo khụng gian ba chiều sẽ giảm được độc tớnh cho mụ lành kế cận và tăng khả năng thoỏi triển u [45],[5]. Liều xạ trong trường hợp tiến hành xạ trị hậu phẫu phải căn cứ vào:
+ Cỏc thể thức tỏi tạo sau khi tiến hành thủ thuật cắt bỏ toàn bộ hầu thanh quản vũng.
+ Cỏc nhận định tiền phẫu của bỏc sỹ phẫu thuật.
+ Kết quả phõn tớch mụ vựng phẫu thuật và phõn tớch hạch.
Đối với trường hợp cắt bỏ khụng hoàn toàn, liều xạ trị chỉ định đối với khối u sẽ là 65 Gy.Trong trường hợp tiến hành thủ thuật cắt bỏ hoàn toàn nhưng cú sự xõm lấn của hạch cựng với hạch bị phỏ vỡ vỏ, sau khi tiến hành xạ trị với liều xạ trị là 50 Gy đối với khối u và toàn bộ cỏc vựng hạch cổ, sẽ tiến hành xạ trị tăng cường với liều xạ trị là 15 Gy đối với cỏc hạch bị phỏ vỡ vỏ.
1.3.3. Cỏc phương phỏp điều trị húa chất chủ yếu
- Húa chất tõn bổ trợ - bổ trợ trước
- Húa xạ trị đồng thời (Concomitant – Concurrent Chemoradiotherapy). - Húa chất bổ trợ sau phẫu thuật (Adjuvant –Chemotherapy).
- Húa xạ trị tuần tự (Sequencial Chemoradiotherapy). - Húa xạ trị xen kẽ (Alternating Chemoradiotherapy). - Húa trị dẫn đầu (Introduction Chemotherapy ) - Điều trị đớch (Targeted Therapy)
1.4. MỘT SỐ YẾU TỐ Cể GIÁ TRỊ TIấN LƯỢNG BỆNH UTHH
UTHH là bệnh ung thư phổ biến của vựng đầu cổ [1], [2], [46]. Giống như hầu hết cỏc typ mụ học ung thư vựng đầu cổ, UTHH chủ yếu là typ ung thư biểu mụ vảy. Cho đến nay, cỏc yếu tố như giai đoạn bệnh của T và N, độ mụ học, khả năng điều trị, thể trạng người bệnh, tỡnh trạng thiếu mỏu… đó được coi là cỏc yếu tố tiờn lượng trong bệnh UTHH. Trong những năm gần đõy, cỏc nghiờn cứu về tầm quan trọng của một số gen và sự bộc lộ một số dấu ấn miễn dịch (p53, Ki67, và EGFR) đó được thực hiện và khẳng định một số yếu tố cũng cú ảnh hưởng đến kết quả điều trị và thời gian sống thờm của bệnh nhõn UTHH.
1.4.1. Kớch thước khối u và phõn độ T
Một số nghiờn cứu về UTHH đó cho thấy rằng kớch thước của khối u cũng đúng vai trũ quan trọng và được coi là yếu tố độc lập trong tiờn lượng bệnh và đỏnh giỏ hiệu quả của điều trị. Trong một nghiờn cứu của Markou K và cộng sự (2011) cho thấy mối tương quan giữa kớch thước khối u hạ họng và giai đoạn lõm sàng của bệnh nhõn dựa trờn hệ thống TNM (p= 0.001) [47]. Một nghiờn cứu khỏc của Birsen Yỹcel và cộng sự cho thấy cỏc khối u ở giai đoạn T1-T2 cú thời gian sống thờm 3 năm là 81%, trong khi cỏc khối u ở giai đoạn T3-T4 cú tỷ lệ sống thờm 3 năm là 56%, sự khỏc biệt cú ý nghĩa thống kờ với p=0.006 [48]. Một nghiờn cứu của Strongin và cộng sự (2012) đó chứng minh trong cỏc u vựng thanh quản- hạ họng giai đoạn III-IV của ung thư biểu mụ vảy với thể tớch u tổng thể >35cm3 cú thời gian sống thờm 5 năm ngắn hơn đỏng kể so với cỏc u cú thể tớch <35cm3 (41% so với 84%; p <0,05) [49]. Janssens và cộng sự (2014) chứng minh trong một nhúm bệnh nhõn ung thư đầu cổ điều trị bằng xạ trị điều biến liều cho thấy rằng cú một liờn kết chặt chẽ hơn giữa kớch thước khối u và kiểm soỏt tại chỗ hơn so với mối liờn hệ giữa T (TNM) và kiểm soỏt tại chỗ [50].
1.4.2. Giai đoạn (TNM)
Hệ thống phõn loại này giỳp hỗ trợ chẩn đoỏn, lựa chon phương phỏp điều trị và cỏc nỗ lực trong nghiờn cứu bao gồm việc so sỏnh cỏc kết quả và cỏc phương phỏp thử nghiệm lõm sàng [51]. Tiờn lượng của ung thư hạ họng phụ thuộc phần lớn vào cỏc giai đoạn của bệnh với cỏc yếu tố quan trọng nhất là sự hiện diện của hạch di căn vựng cổ (cú di căn hạch cổ sẽ làm giảm 50% thời gian sống thờm toàn bộ) [52]. Phương phỏp điều trị bệnh thường được dựa trờn sự kết hợp của giai đoạn khối u, mong muốn của bệnh nhõn và trường phỏi điều trị [53].
1.4.3. Một số dấu ấn phõn tử của ung thư biểu mụ hạ họng
Mặc dự cú những tiến bộ trong mọi lĩnh vực của chẩn đoỏn và điều trị, tiờn lượng của bệnh nhõn ung thư biểu mụ tế bào vảy hạ họng vẫn khụng thay đổi trong suốt 2 thập kỷ qua. Hơn nữa, việc tăng nhẹ số lượng bệnh nhõn giai đoạn xõm lấn chỉ ra rằng những nỗ lực hướng tới việc phỏt hiện sớm đó khụng thành cụng [54]. Hiện nay, kết quả điều trị UTHH đó được cải thiện đỏng kể trong những năm gần đõy kể cả về chức năng, thẩm mỹ, đó cú sự tiến bộ liờn tục trong việc tỡm hiểu những bất thường phõn tử liờn quan cơ chế bệnh sinh của bệnh với việc xỏc định cỏc gen gõy ung thư, tớnh khụng ổn định di truyền và yếu tố liờn kết phỏt triển con đường truyền tớn hiệu. Nhiều sự chỳ ý đó tập trung vào sự khuếch đại của gen EGFR, gen p53, Ki67, …
1.4.3.1. Gen EGFR
Gen EGFR nằm trờn nhiễm sắc thể số 7, với chiều dài gần 200 kb, chứa 28 exon, mó húa cho protein cú 1210 amino acid. Protein EGFR cú nhiều vựng chức năng quan trọng, bao gồm vựng ngoại bào phớa đầu tận amin cú vai trũ gắn với phối tử (ligand), vựng xuyờn màng ưa lipid và vựng nội bào phớa đầu tận carboxyl cú hoạt tớnh men tyrosine kinase. Hoạt tớnh tyrosine kinase của EGFR đúng vai trũ quan trọng trong sự điều khiển sự tăng sinh và sinh tồn của tế bào, thụng qua 2 con đường truyền tớn hiệu trung gian hạ nguồn [60].
Sau khi cú sự gắn kết giữa phối tử và thụ thể EGFR trờn màng tế bào, cỏc thụ thể sẽ hỡnh thành homodimer hoặc heterodimer, khởi động cho sự hoạt húa men tyrosine kinase tiềm ẩn trong vựng nội bào của thụ thể. Hiện tượng nhị trựng hợp gõy ra do phối tử dẫn đến hệ quả là cỏc vị trớ tyrosine quan trọng trong vựng nội bào được tự phosphoryl húa để trở thành cỏc vị trớ tập kết cho cỏc phõn tử dẫn truyền tớn hiệu hạ nguồn. Sự hoạt húa
quan đến một số con đường truyền tin để gõy ra những đỏp ứng tế bào vụ cựng quan trọng bao gồm tăng sinh tế bào, biệt húa tế bào, sự di động và sinh tồn của tế bào. Vỡ vậy, tăng biểu lộ EGFR cú thể là dấu ấn tiờn lượng quan trọng trong nhiều loại ung thư, kể cả UTHH [55]. Mặc dự vai trũ của hệ thống gen EGF/EGFR trong sự phỏt triển ung thư biểu mụ vảy thanh quản đó được Stanton và cộng sự mụ tả từ 1994 song chưa làm rừ hoàn toàn về vai trũ của nú với việc phỏt triển u và di căn, EGFR bộc lộ quỏ mức trong ung thư biểu mụ vảy thanh quản so với mẫu mụ thanh quản bỡnh thường. Những nghiờn cứu gần đõy đó chứng minh rằng, sự gia tăng hoạt động của EGFR cú liờn quan mật thiết với quỏ trỡnh di căn bao gồm độ bỏm dớnh với protein mụ đệm (protein matrix), quỏ trỡnh di cư và sự hiện diện của typ matrix metalloproteinase (MMP), cỏc enzyme giỳp tế bào u xõm nhập thành mạch. Cỏc nghiờn cứu khỏc cũng chứng minh sự bộc lộ quỏ mức của EGFR làm tăng nguy cơ tỏi phỏt tại chỗ, biểu hiện quỏ mức của gen EGFR ở cấp protein cũng được quan sỏt trong ung thư biểu mụ vảy thanh quản kộm biệt húa và dự bỏo nguy cơ gia tăng của tỡnh trạng tỏi phỏt, di căn [54]. EGFR dương tớnh khi nhuộm húa mụ miễn dịch trờn mẫu mụ u đó được chứng minh để dự đoỏn tỏi phỏt ngắn hạn và tiờn lượng xấu của bệnh nhõn UTBMV hạ họng, độc lập với cỏc yếu tố tiờn lượng quan trọng khỏc bao gồm kớch thước khối u, tỡnh trạng hạch và độ mụ học [56]. Nú như là một dấu ấn sinh học phõn tử tiờn lượng, biểu hiện EGFR cú thể tạo nờn một dấu ấn sinh học dự bỏo cho việc xỏc định cỏc bệnh nhõn UTBMV hạ họng cú nhiều khả năng được hưởng lợi từ liệu phỏp xạ trị gia tốc với carbogen và nicotinamide, một phương phỏp điều trị nhằm kiểm soỏt tại chỗ cao, đặc biệt đối với UTBMV hạ họng với mức bộc lộ EGFR thấp [57]. Biểu hiện EGFR dương tớnh được phỏt hiện tại thời điểm chẩn đoỏn cú thể hỗ trợ việc ra quyết định liờn quan đến điều trị UTBM vảy hạ họng.
Hỡnh 1.15. Chức năng của EGFR [58]
1.4.3.2. Gen p53
Gen p53 là một gen đố nộn u, nằm ở cỏnh tay ngắn nhiễm sắc thể số 17 (ký hiệu u 17p13), cú trỏch nhiệm tổng hợp một protein thuộc nhõn cú trong lượng phõn tử 53kd. Protein này đảm nhiệm nhiều chức năng, trong đú quan trọng nhất là chức năng chặn quỏ trỡnh phõn bào lại, thỳc đẩy tế bào chết theo chương trỡnh và biệt húa tế bào [64]. Gen p53 được coi là cú vai trũ điều hoà gen phõn chia tế bào, kiểm tra sự phõn chia tế bào và tham gia mở đầu hiện tượng appotosis. Khi AND của tế bào bị tổn thương thỡ gen này sẽ ngăn cản tế bào khụng phõn chia để cú thời gian tế bào sửa chữa AND hoặc khi khụng sửa chữa được thỡ thỳc đẩy tế bào chết theo chương trỡnh. Tuy nhiờn, những tế bào ung thư phõn chia liờn tục và khụng cú hiện tượng chết theo chương trỡnh. Người ta cho rằng cú thể gen p53 đó bị “biến đổi” khụng kiểm tra được sự phõn chia tế bào một cỏch bỡnh thường. Cỏc nghiờn cứu về gen đều cho rằng sự đột biến gen p53 là nguyờn nhõn của ung thư biểu mụ vảy vựng đầu cổ (typ ung thư chiếm tới 80-90% cỏc ung thư vựng đầu cổ) [65]. Người ta
cũng nhận thấy cú tới >50% cỏc ung thư núi chung cú bộc lộ dấu ấn này [66]. Mặc dự vậy, sự xỏc định đột biến của gen này khụng dễ dàng, vỡ thế trong thực tế, người ta phỏt hiện protein của gen này đơn giản hơn (phỏt hiện giỏn tiếp sự hiện diện của gen đột biến bằng sản phẩm đột biến do nú chịu trỏch nhiệm tổng hợp ra). Khi gen này đột biến thỡ một protein p53 bất thường được gen này mó hoỏ tổng hợp. Protein p53 bất thường này cú thời gian bỏn huỷ dài hơn protein p53 bỡnh thường, nú được tớch luỹ ở trong nhõn tế bào với số lượng đủ lớn để cú thể phỏt hiện bằng kỹ thuật hoỏ mụ miễn dịch. Đồng thời khi protein p53 bất thường cú hàm lượng cao trong tế bào thỡ cũng xuất hiện khỏng thể chống lại nú và người ta cú thể phỏt hiện bằng huyết thanh khỏng protein p53. Thậm chớ khỏng thể p53 xuất hiện sớm hơn khi nồng độ CEA cũn ở ngưỡng bỡnh thường và khi cỏc phương phỏp chẩn đoỏn hỡnh ảnh chưa phỏt hiện được khối u, do vậy đõy cũn được coi là phương phỏp phỏt hiện sớm ung thư vỡ sự thay đổi p53 diễn ra ở >50% số ung thư ở người [64].
Hỡnh 1.16: Cấu trỳc gen P53 [59]
Mặc dự gen p53 đó được nghiờn cứu từ hơn 20 năm qua trong UTBMV hạ họng song cỏc kết quả nghiờn cứu là khụng thống nhất, đó cú nhiều tranh luận về vai trũ của p53 trong dự đoỏn thất bại xạ trị và tỏi phỏt tại chỗ của bệnh nhõn UTBMVhạ họng. Hỡnh như sự bộc lộ p53 quỏ mức khụng kết hợp với cỏc đặc điểm sinh học của UTBMVhạ họng [60].
1.4.3.3. Ki67
Ki-67 là một protein non-histon được mụ tả năm 1983, là khỏng nguyờn trong nhõn của tế bào đang phõn bào được bộc lộ trong chu kỳ tế bào ở pha G1, pha S và pha G2 trong phõn kỳ và khụng cú ở thời kỳ nghỉ (G0). Mức độ Ki-67 thấp ở pha G1, S và tăng cao nhất khi nhõn chia, sau đú giảm mạnh ở pha cuối.Ki-67 liờn quan mật thiết với hỡnh thỏi tăng sinh tế bào, đặc biệt là chỉ số phõn bào và độ biệt húa của u. Những bệnh nhõn UT cú thời