Q trình tổng hợp và chuyển hóa các chất được thực hiện theo sơ đồ sau:
Hình 2.1. Sơ đồ thực nghiệm tổng hợp các dẫn xuất của 1,5-benzothiazepine
Q trình chuyển hóa này được xây dựng phỏng theo các chuyển hóa được mơ tả trong tài liệu[49].
II.2. Phương pháp tổng hợp
II.2.1. Tổng hợp các chalcone (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1- one (2a) và (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b)
a. Phương trình phản ứng
b. Hóa chất
- 2,64 g (0,022 mol) acetophenone .
- 2,44 g (0,02 mol) các hydroxylbenzaldehyde (1a,b).
- 3,36 g (0,06 mol) KOH.
- 30-35 ml Ethanol.
c. Cách tiến hành
Cho (0,022 mol) acetophenone vào erlen chứa 10 ml ethanol. Thêm từng giọt dung dịch KOH (3,36 g trong 15 ml ethanol) và khuấy trong vịng 20-30 phút. Sau đó, thêm tiếp từng giọt dung dịch của hydroxylbenzaldehyde (0,02 mol) (1a,b) tương ứng và khuấy trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng. Để yên hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Đổ hỗn hợp phản ứng trên vào cốc nước lạnh và khuấy đều. Acid hóa hỗn hợp trên bằng dung dịch HCl (1:1) cho đến pH = 3-4. Lọc chất rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol:nước (4:1).
d. Kết quả
Thu được 3,07 g hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a)
(hiệu suất 68,53%) ở dạng tinh thể rắn màu vàng, nóng chảy ở nhiệt độ 170-172 oC. Và
1,89g hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2b) (hiệu suất 42,22
II.2.2. Tổng hợp các chalcone (E)-2-(2-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-
yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (2a1), (E)-N-(4-bromophenyl)-2-(2-(3-oxo-3- phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2a2) và (E)-N-(4-bromophenyl)-2- (4-(3-oxo-3-phenylprop-1-en-1-yl)phenoxy)acetamide (2b2)
a. Phương trình phản ứng
b. Hóa chất
- 2,24g (0,01 mol) chalcone (2a, 2b).
- 0,01 mol N-aryl chloroacetamide (N-(4-bromophenyl) chloroacetamide và
N-(4-methylphenyl) chloroacetamide)
- 4,14g (0,03 mol) K2CO3.
- 20ml acetone khan.
c. Cách tiến hành
Hòa tan 0,01 mol (E)-3-(2/4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (2a, 2b)
trong 10 ml acetone, thêm 0,03 mol K2CO3 và khuấy trong 30 phút. Tiếp tục nhỏ từng giọt dung dịch của N-aryl chloroacetamide tương ứng (0,01 mol trong 10 ml acetone) vào hỗn hợp trên. Đun hồi lưu và khuấy trong 6 giờ. Lọc bỏ chất rắn vô cơ ra khỏi hỗn hợp phản ứng. Rót từ từ dung dịch vào cốc nước lạnh và khuấy trong 20 phút. Lọc sản phẩm rắn tách ra và kết tinh lại trong ethanol (2a1,2b2) hay ethanol:dioxane (4:1) (2a2).
d. Kết quả
Kết quả tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) được tổng hợp trong bảng sau:
Bảng 2.1: Kết quả của quá trình tổng hợp các chalcone (2a1, 2a2, 2b2) Hợp chất Dung môi kết tinh tnc (oC) Trạng thái-màu sắc Khối lượng (g) Hiệu suất (%)
2a1 Ethanol 200-202 Tinh thể hình kim
màu trắng 2,15 57,95 2a2 Ethanol:Dioxane (4:1) 196-198 Tinh thể hình kim màu vàng 2,68 61,47
2b2 Ethanol 195-196 Tinh thể hình kim
màu trắng 2,28 52,29 II.2.3. Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a) và 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b) a. Phương trình phản ứng b. Hóa chất
- 2,24 g (0,01 mol) mỗi chalcone (2a, 2b).
- 1,25 g (0,01 mol) 2-aminothiophenol.
- Acid acetic băng.
c. Cách tiến hành
Tổng hợp 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3a)
Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(2-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
(2a) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic
băng. Đun hồi lưu trong 8 giờ. Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol.
Tổng hợp 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol (3b)
Hòa tan (0,01 mol) hợp chất (E)-3-(4-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one
(2b) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (0,01 mol) 2-aminothiophenol và vài giọt acid acetic
băng. Đun hồi lưu trong 21 giờ. Để hỗn hợp phản ứng qua đêm trong tủ mát. Rót từ từ hỗn hợp phản ứng vào cốc nước lạnh và khuấy đều, để yên trong 30 phút. Cô cạn hỗn hợp phản ứng thu được sản phẩm rắn, kết tinh sản phẩm rắn trong ethanol:nước thu được tinh thể rắn màu vàng.
d. Kết quả
Thu được: 2,13 g hợp chất 2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4] thiazepin-2- yl)phenol (3a) ở dạng tinh thể hình kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy 184 oC, hiệu suất đạt 64,35 %; 0,65 g hợp chất 4-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2-yl)phenol
(3b) ở dạng tinh thể rắn màu vàng nhạt, hiệu suất đạt 19,6 %.
II.2.4. Tổng hợp 2-(2-(4-phenyl-2,3-dihydrobenzo[b][1,4]thiazepin-2- yl)phenoxy)-N-(p-tolyl)acetamide (3a1).
a. Phương trình phản ứng
b. Hóa chất
- 0,371g (1 mmol) hợp chất (2a1)
- 0,125g (1 mmol) 2-aminothiophenol
- Acid acetic băng
- 20 ml ethanol
c. Cách tiến hành
Hòa tan (1 mmol) hợp chất (2a1) vào 20 ml ethanol. Thêm tiếp (1 mmol) 2-
aminothiophenol và vài giọt acid acetic băng. Đun hồi lưu trong 18 giờ. Sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tinh lại trong ethanol.
d. Kết quả
Thu được 0,21g hợp chất (3a1) (hiệu suất 43,93%) ở dạng tinh thể hình kim, màu vàng nhạt, nhiệt độ nóng chảy 174-176 oC.