b) cộng đóng vịng [4 + 2] xúc tác Au
Trong những năm gần đây, sự phát triển nhanh chóng của xúc tác vàng đồng thể mang lại một phương pháp mới để tổng hợp các α-imino vàng cacbenes, nhờ đó các hợp chất dị vịng hữu ích có thể được tổng hợp một cách rất hiệu quả. Các phương pháp để tổng hợp indole, pyrrole và quinoline từ các hợp chất alkynyl azide đã được áp dụng thành công. Thông qua phương pháp này, 3-amino-β- carboline đã được tổng hợp thành cơng thơng qua phản ứng tạo vịng [4 + 2] của azide với alkynylamine được xúc tác bởi IPrAuNTf2 [35](Sơ đồ 6).
Sơ đồ 6. Tổng hợp β-carboline thơng qua q trình chu trình hóa xúc tác Au
c) cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] xúc tác Ru và Rh
Ngồi phản ứng cộng đóng vịng [4 + 2] xúc tác Au được mơ tả ở trên, β- carboline cũng được tổng hợp bằng phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] của các alkynyl amide với metyl xyanoformat được xúc tác bởi Ru và Rh. Như được trình bày trong sơ đồ 7, metyl xyanoformat và diyne được thêm liên tiếp vào dung dịch
Cp*RuCl để tạo ra sản phẩm β-carboline thơng qua cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] với hiệu suất khá cao (94%)[36].
Sơ đồ 7. Tổng hợp β-carboline thơng qua cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]xúc tác Ru và Rh
1.1.3.3. Cộng đóng vịng khơng kim loại
Các công bố gần đây đã chứng minh rằng có thể tổng hợp β-carboline bằng phản ứng cộng đóng vịng các alkyne đầu cuối mà khơng có chất xúc tác kim loại. Ví dụ, dẫn xuất 2-metyl-3-(phenylacetylenyl)-indole được brom hóa bằng cách sử dụng NBS và AIBN, với mục đích tạo ra azide. Sau đó, q trình ghép nối qua trung gian iốt được thực hiện để tạo ra β-carboline, sau đó được thủy phân nhóm bảo vệ để cho sản phẩm mong muốn [37](sơ đồ 8).
Sơ đồ 8. Tổng hợp β-carboline thông qua liên kết qua trung gian iốt
Hơn nữa, phản ứng một nồi cũng được thực hiện thành cơng trong q trình
mơi trường kiềm thay vì chất xúc tác kim loại truyền thống để tạo ra β-carboline và γ-carboline đồng thời với hiệu suất cao[38] (Sơ đồ 9).
Sơ đồ 9. Tổng hợp của β- and γ-carboline thông qua phản ứng 1 nồi
1.1.3.4. Quang hóa anilinopyridins
Tương tự với q trình tổng hợp α-carboline, β-carboline có thể được tạo ra thơng qua q trình quang hóa các anilinopyridin. Ví dụ, chiếu xạ 3- anilinopyridine ở λmax 283 nm trong 12 giờ trong THF đã thu được β-carboline. Thật không may, δ-carboline cũng được tạo thành, và hiệu suất của β-carboline thấp hơn nhiều so với δ-carboline (sơ đồ 10). Tuy nhiên, việc đưa một nguyên tử brom vào vị trí C4 của pyridine rõ ràng đã cải thiện hiệu quả của q trình quang hóa. Q trình quang hóa anilinopyridin được halogen hóa chỉ trong 1 giờ trong amoniac lỏng với sự có mặt của t-BuOK đã tạo ra β-carboline với hiệu suất 70%. Phương pháp cải tiến khơng chỉ rút ngắn thời gian phản ứng mà cịn làm tăng đáng kể hiệu suất lên khoảng 50% [39, 40] (Sơ đồ 10).
Sơ đồ 10. Tổng hợp β-carboline thơng qua quang hóa anilinopyridins
1.2. CÁC HỢP CHẤT Δ-CARBOLINE
1.2.1. Cấu trúc
Cũng giống như β-Carboline, δ‐carboline cũng thuộc nhóm indole alkaloid và bao gồm vịng pyridine được hợp nhất với một khung indole tạo ra cấu trúc ba vòng với nguyên tử N của vòng pyridine ở vị trí δ.
Hình 9. δ‐carboline
1.2.2. Hoạt tính sinh học
δ-Carboline là cấu trúc ít được nghiên cứu nhất trong số bốn loại carboline, trong khi cấu trúc này là một phần quan trọng của các ancaloit tự nhiên, đặc biệt là quindoline và cryptolepine. Cho đến nay, chỉ có một số δ-carboline được phân lập từ thiên nhiên, chẳng hạn như jusbetonin, cryptoquindoline và cryptomisrine [41-45]. Tuy nhiên, các dẫn xuất δ-carboline, đã được chứng minh có tác dụng độc tế bào, kháng khuẩn và tạo kháng nguyên [46].
1.2.2.1. Hoạt tính chống ung thư
Yang và cộng sự đã bán tổng hợp các dẫn xuất δ-Carboline được phân lập từ rừng nhiệt đới Suriname. Thử nghiệm độc tính tế bào được thử nghiệm trong một bảng gồm 25 dòng tế bào, kết quả thu được cho thấy hợp chất 6 và 22 đều cho kết quả tốt, với các dịng tế bào OVCAR-3 (IC50 0,5 µM) và A431 (IC50 0,34 µM) [44].
Hình 10. Cấu trúc hợp chất 6 và 22
Năm 2013, Yin đã cơng bố tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất δ-Carboline các kết quả cho thấy hầu hết các dẫn xuất 2a-2d, 3a-3d đều cho hoạt tính tốt trong khi các dẫn xuất 4a-4h có thêm nhóm boronic acid làm giảm hoạt tính (bảng 2).
Bảng 2: IC50 của các dẫn xuất δ-Carboline (2a-2d, 3a-3d, 4a-4h) trong tế bào ung thư HT29, HCT116, A549 và H299.[46]
Paulo cùng cộng sự đã phân lập được hai ancaloit mới được xác định là axit cryptolepinoic (1) và metyl cryptolepinoat (2) từ dịch chiết lá Cryptolepis sanguinolenta. Các chất chiết xuất từ nước và etanol của lá và rễ và bảy ancaloit được phân lập từ các chất chiết xuất đó đã được thử nghiệm in vitro chống lại Plasmodium falciparum K1 (chủng đa kháng thuốc) và T996 (dòng nhạy cảm với chloroquine). Tất cả các dịch chiết được chứng minh là ức chế 90% sự phát triển của P. falciparum K1 ở nồng độ <23 µg/ml. Cryptolepine (4) là alkaloid hoạt tính mạnh nhất được thử nghiệm với giá trị IC50 (0,23 µM đến K1; 0,059 µM đến T996) tương đương với chloroquine (0,26 µM đến K1; 0,019 µM đến T996). Indolobenzazepine alkaloid cryptoheptine (7) hoạt tính mạnh thứ hai với giá trị IC50 là 0,8 µM (K1) và 1,2 µM (T996). Axit Cryptolepinoic (1) khơng có hoạt tính đáng kể trong khi dẫn xuất ethyl ester của nó có hoạt tính chống lại P. falciparum K1 (IC50 = 3,7 µM). Tất cả các ancaloit indoloquinolin đều cho thấy khả năng kháng chéo với chloroquine nhưng không kháng chéo với indolobenzazepin. Người ta nhận thấy rằng các ancaloit có đặc tính bazơ yếu có hoạt tính trong khi các ancaloit có cấu trúc axit-bazơ khác nhau thì khơng có hoạt tính. Những quan sát này phù hợp với cơ chế hoạt tính chống sốt rét của quinoline.[41]
Hình 11. Các hợp chất thu được từ dịch chiết lá Cryptolepis sanguinolenta
1.2.3. Các phương pháp tổng hợp
Q trình tổng hợp δ-carboline có thể được chia thành bốn loại, bao gồm xây dựng vịng pyrrole thơng qua phản ứng ghép nối có xúc tác kim loại chuyển tiếp hoặc phản ứng quang hóa các anilinopyridin, đóng vịng pyridin và benzen
thơng qua Phản ứng Grignard và Heck, tương ứng. Ngồi ra, cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] và phản ứng Domino cũng được sử dụng để tạo δ-carboline.
1.2.3.1. Phản ứng ghép chéo xúc tác Pd
Phản ứng ghép chéo nội phân tử được xúc tác bởi phức kim loại chuyển tiếp là một trong những phương pháp hiệu quả nhất để tổng hợp δ-carboline thơng qua hình thành vịng pyrrole. Trong phương pháp này, hai phản ứng ghép chéo liên tục có xúc tác palađi được tiến hành tuần tự. Đặc biệt, phản ứng ghép chéo đầu tiên được thực hiện giữa 2-chloroaniline và 5-bromopyridine với sự có mặt của chất xúc tác Pd(OAc)2 thông qua phản ứng Buchwald-Hartwig để tạo ra chất trung gian, sau đó được đóng vịng bằng phản ứng ghép chéo nội phân tử để tạo ra δ-carboline với hiệu suất cao (Sơ đồ 11). Mặc dù, một hỗn hợp của α-carboline và δ-carboline được tạo ra. Tuy nhiên, các đồng phân được tách dễ dàng bằng phương pháp sắc ký [47].
Sơ đồ 11. Tổng hợp của δ-carboline sử dụng xúc tác Pd
1.2.3.2. Phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]
Tương tự với q trình tổng hợp α-carboline, phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] cũng được thực hiện thành công trong việc tổng hợp δ-carboline. Như được minh họa trong Sơ đồ 12, tính phân cực của nhóm nitrile được kích hoạt đáng kể khi có mặt axit Lewis, và kết hợp với alkyne để tạo ra sản phẩm δ- carboline thông qua q trình cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] được xúc tác bởi Ni. Ngồi ra, phản ứng khử cộng đóng vịng [2 + 2 + 2] khơng chứa kim loại cũng được sử dụng để tổng hợp các δ-carboline. Q trình chuyển đổi tuần hồn của ynamidenitrile và ynamide do TfOH làm xúc tác đã được thực hiện để tổng hợp hiệu quả cao các δ-carboline với các điều kiện nhẹ và hiệu suất cao [48, 49].
Sơ đồ 12. Tổng hợp của δ-carboline thông qua phản ứng cộng đóng vịng [2 + 2 + 2]
1.2.3.3. Quang hóa anilinopyridins
Giống như ba loại carboline khác, δ-carboline có thể được tạo ra bằng cách quang hóa anilinopyridines (Sơ đồ 13). Ngồi ra, anilinohalopyridine đã được sử dụng để tổng hợp δ-carboline trong amoniac lỏng với hiệu suất cao hơn và thời gian ngắn hơn đáng kể [39, 40] (sơ đồ 13).
Sơ đồ 13. Quang hóa anilinopyridins trong tổng hợp δ-carboline
1.2.3.4. Đóng vịng pyridine
Một phương pháp phổ biến khác để tổng hợp δ-carboline đã được cơng bố dựa trên đóng vịng pyridine trên các mảnh indole. Gần đây, một phương pháp ba bước - một nồi đã được công bố để tổng hợp δ-carboline với hiệu suất hiệu suất 56% (sơ đồ 14) [50].
Sơ đồ 14. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua đóng vịng pyridine
1.2.3.5. Đóng vịng benzen
Việc tổng hợp δ-carboline thơng qua q trình hình vịng benzen khơng phổ biến do khó nhận được 1H-pyrrole [3,2-b] pyridine ban đầu. Chỉ có một ví dụ duy nhất được mô tả bằng cách sử dụng phương pháp này (sơ đồ 15). Dẫn xuất indole ban đầu và dẫn xuất pyridine đều thu được thông qua việc thay thế các nguyên liệu có sẵn trên thị trường. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel được tiến hành trong hệ xúc tác titan tetraclorua/pyridin để tạo ra hợp chất carbonyl khơng bão hịa α,
β, sau đó được đóng vịng thơng qua phản ứng Heck xúc tác Pd (II) trong môi
trường trơ để tạo ra dẫn xuất δ-carboline [51].
Sơ đồ 15. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua đóng vịng benzen
1.2.3.6. Phản ứng Domino
Phản ứng Domino là một phương pháp quan trọng đạt được tối thiểu bước tổng hợp và tối đa hóa cấu trúc của sản phẩm tạo thành, và phương pháp này đáp ứng các yêu cầu kinh tế và điều kiện hiện có của hóa học hữu cơ hiện đại. Trong khi đó, chiến lược này rất hữu ích để tạo ra các số lượng lớn các hợp chất có hoạt tính sinh học. Phương pháp sau đây (Sơ đồ 16) đã tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác palađi. Phản ứng dehydro hóa được thực hiện giữa amin thơm và xycloketon để thu được chất trung gian, sau đó tạo liên kết C-C bằng
Sơ đồ 16. Tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác Pd
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING SỬ DỤNG
XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP
1.3.1. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác paladi
Một phương pháp đã được Nozaki cùng các cộng sự phát triển năm 2005 để tổng hợp một loạt các dẫn xuất carbazole [53]. Phản ứng ghép cặp Suzuki- Miyaura đã được sử dụng thành công cho phản ứng của o-halophenol với axit o- hydroxyphenylboronic. Thay vì sử dụng các phản ứng ghép 1,2-dihalobenzenes với tác nhân cơ kim trong bước đầu tiên, họ đã sử dụng 1-halo-2-hydroxybenzen để tránh các vấn đề chọn lọc vị trí. Sau đó, cả hai nhóm hydroxyl đã được chuyển đổi thành triflates. Nhìn chung, phản ứng cho hiệu suất cao khi sử dụng các amin thơm và hiệu suất trung bình với các amin khác và amit. Phương pháp này đã được áp dụng cho tổng hợp carbazole alkaloid Mukonine thông qua tổng hợp năm bước tiến hành với hiệu suất 40%.
Sơ đồ 17. Tổng hợp chung của các carbazole thông qua các phản ứng ghép đôi C-N, xúc tác Pd
Trong một nỗ lực để thiết kế các vật liệu quang điện tử mới, nhóm của Langer đã nghiên cứu một phương pháp hai bước để tổng hợp dị vòng indole, chẳng hạn như thieno [3,2-b: 4,5-b'] diindoles, benzothieno [3,2-b], 5-methyl- 5,10-dihydroindolo [3,2-b] indole, 5,7-dihydropyrido [3,2-b: 5,6-b] diindoles và indolo [2,3-b] quinoxalines [54]. Các quá trình này dựa trên các phản ứng Suzuki- Miyaura chọn lọc vị trí của dị vịng chứa 2 nhóm halogen ở vị trí 1 và 2 hoặc axit o-bromophenylboronic với anilin hoặc amin aliphatic. Việc tối ưu hóa bước thứ hai của phản ứng đối với anilin và amin aliphatic cho thấy rằng phối tử bidentate có thể cho hiệu suất hơn trong hầu hết các trường hợp.
Sơ đồ 18. Tổng hợp dị vòng nitơ hợp nhất indol được thực hiện bởi nhóm của Langer
Bằng cách áp dụng phương pháp này, Langer và TS.Trần Quang Hưng cũng đã thiết kế và tổng hợp một loạt các dẫn xuất α-, beta, gama và δ-carboline bằng cách áp dụng chiến lược tương tự [55, 56].
Sơ đồ 19. Tổng hợp các hợp chất carboline thơm thông qua phản ứng double C- N coupling xúc tác [Pd]
Vào năm 2014, Langer và đồng nghiệp đã áp dụng thành công chiến lược này như là một bước quan trọng để tổng hợp biscarbazole. Con đường tổng hợp bao gồm một số bước: một cặp Pd xúc tác ghép nối C-N của biaryl bistriflate với bisriine tạo thành vòng carbazole, sau đó biến đổi methoxy thành một nhóm triflate, và domino xúc tác pd phản ứng N-arylation/oxy hóa C-H của aryl với các dẫn xuất anilin để tạo ra 3,9- và 2,9′- biscarbazoles. Xúc tác Pd2dba3/Xantphos Pd(OAc)2/Xphos được sử dụng cho từng bước tương ứng. Ngược lại, Pd(OAc)2 kết hợp với axit pivalic đã được sử dụng trong bước kích hoạt C-H oxy hóa cuối cùng. Các sản phẩm thu được với hiệu suất từ trung bình đến cao và tính chọn lọc vị trí rất cao cho tất cả các phản ứng.
Sơ đồ 20. Tổng hợp của biscarbazoles
1.3.2. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác đồng
Năm 2008 Willis đã công bố tổng hợp các hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N coupling giữa 2-(2-haloalkenyl)-arylhalogenua và các Anilines, amides, carbamates, xúc tác đồng một (Cu(I)) và ligand 1,2- dimethylethylenediamine đã được sử dụng [57].
Sơ đồ 21. Tổng hợp các hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N coupling xúc tác [Cu]
Tiếp đó Yanzhong, Rasmussen, Chanjuan, Wang đã áp dụng hệ xúc tác này một cách hiệu quả và sáng tao trong tổng hợp các hợp chất dị vòng Nitơ. Yanzhong đã tổng hợp hiệu quả các dị vòng pyrrole, dihydropyrroles và carbazol từ các dẫn xuất amides [58].
Sơ đồ 22. Tổng hợp các dị vòng pyrrole, dihydropyrroles và carbazol từ các dẫn xuất amides
Rasmussen sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp monome N-
Acyldithieno[3,2-b:2′,3′-d]pyrroles đi từ 3-bromothiophen và amide [59]. Chanjuan tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất N ‐Arylpyrroles [60].
Sơ đồ 23. Tổng hợp monome N-Acyldithieno[3,2-b:2′,3′-d]pyrroles từ 3- bromothiophen và amide
Sơ đồ 24. Tổng hợp các dẫn xuất N ‐Arylpyrroles từ aniline
Wang công bố phản ứng N,N-diarylation xúc tác CuI/DMEDA của các amides với các di(o-bromoaryl)methanes khác nhau để tạo ra các dẫn xuất 9,10- dihydroacridin đa dạng [61]. Các dẫn xuất 9,10-dihydroacridin được oxy hóa chọn lọc trong điều kiện nhẹ để tạo ra các dẫn xuất acridin, acridinone và acridinium.
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. HÓA CHẤT, NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG
STT Hóa chất
Hàm lượng
(%)
Xuất xứ
1 3,4-dibromopirydine 97 AKSci, Canada
2 2,3-dibromopirydine 97 AKSci, Canada
3 2-bromophenyl boronic axit 96 AKSci, Canada
4 Dppe 99 Sigma Aldrich, Singapore
5 IPr.HCl 99 Merck, CHLB Đức
6 BINAP 97 Sigma Aldrich, Singapore
7 Sphos 97 Sigma Aldrich, Singapore
8 1,10-phenanthroline 99.8 Merck, CHLB Đức
9 bipyridine 99.9 Merck, CHLB Đức
10 L-proline 99 Sigma Aldrich, Singapore
11 CuI 98 Sigma Aldrich, Singapore
12 CuBr 98 Sigma Aldrich, Singapore
13 CuCl 99 Sigma Aldrich, Singapore
14 Cu(OAc)2 99 Sigma Aldrich, Singapore
15 CuCl2 99 Sigma Aldrich, Singapore
16 Pd(PPh3)4 99,99 Sigma Aldrich, Singapore
17 Ethyl acetate 99 Trung Quốc
18 Dimethylformamide 99,8 Merck, CHLB Đức 19 DMSO 99,8 Merck, CHLB Đức 20 NMP 99,8 Merck, CHLB Đức 21 Dioxane 99,8 Merck, CHLB Đức 22 Toluen 99,8 Merck, CHLB Đức 23 Tetrahydrofuran 99,99 Merck, CHLB Đức
24 n-hexan 99 Trung Quốc
26 K2CO3 99 Trung Quốc
27 Cs2CO3 99 Sigma Aldrich, Singapore
28 K3PO4 97 AKSci, Canada
29 KOH 98 Trung Quốc
30 KOtBu 99 Sigma Aldrich, Singapore
31 Bản mỏng Silica gel 60F254 tráng
trên lá nhôm Merck, CHLB Đức
32 Silica gel chạy sắc ký cột (kích
thước hạt 40 - 63µm) Merck, CHLB Đức
33 CDCl3 99,8 Sigma Aldrich, Singapore
Dụng cụ thiết bị: - Bình Schlenk dung tích 100ml, 250 ml, 500 ml - Ống phản ứng dung tích 10ml, 25ml - Bình cầu nhám thể tích 100ml, 250ml, 500ml