1.2.3.5. Đóng vịng benzen
Việc tổng hợp δ-carboline thơng qua q trình hình vịng benzen khơng phổ biến do khó nhận được 1H-pyrrole [3,2-b] pyridine ban đầu. Chỉ có một ví dụ duy nhất được mơ tả bằng cách sử dụng phương pháp này (sơ đồ 15). Dẫn xuất indole ban đầu và dẫn xuất pyridine đều thu được thơng qua việc thay thế các ngun liệu có sẵn trên thị trường. Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel được tiến hành trong hệ xúc tác titan tetraclorua/pyridin để tạo ra hợp chất carbonyl khơng bão hịa α,
β, sau đó được đóng vịng thơng qua phản ứng Heck xúc tác Pd (II) trong môi
trường trơ để tạo ra dẫn xuất δ-carboline [51].
Sơ đồ 15. Tổng hợp của δ-carboline thơng qua đóng vịng benzen
1.2.3.6. Phản ứng Domino
Phản ứng Domino là một phương pháp quan trọng đạt được tối thiểu bước tổng hợp và tối đa hóa cấu trúc của sản phẩm tạo thành, và phương pháp này đáp ứng các yêu cầu kinh tế và điều kiện hiện có của hóa học hữu cơ hiện đại. Trong khi đó, chiến lược này rất hữu ích để tạo ra các số lượng lớn các hợp chất có hoạt tính sinh học. Phương pháp sau đây (Sơ đồ 16) đã tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác palađi. Phản ứng dehydro hóa được thực hiện giữa amin thơm và xycloketon để thu được chất trung gian, sau đó tạo liên kết C-C bằng
Sơ đồ 16. Tổng hợp δ-carboline thông qua phản ứng Domino xúc tác Pd
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING SỬ DỤNG
XÚC TÁC KIM LOẠI CHUYỂN TIẾP
1.3.1. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác paladi
Một phương pháp đã được Nozaki cùng các cộng sự phát triển năm 2005 để tổng hợp một loạt các dẫn xuất carbazole [53]. Phản ứng ghép cặp Suzuki- Miyaura đã được sử dụng thành công cho phản ứng của o-halophenol với axit o- hydroxyphenylboronic. Thay vì sử dụng các phản ứng ghép 1,2-dihalobenzenes với tác nhân cơ kim trong bước đầu tiên, họ đã sử dụng 1-halo-2-hydroxybenzen để tránh các vấn đề chọn lọc vị trí. Sau đó, cả hai nhóm hydroxyl đã được chuyển đổi thành triflates. Nhìn chung, phản ứng cho hiệu suất cao khi sử dụng các amin thơm và hiệu suất trung bình với các amin khác và amit. Phương pháp này đã được áp dụng cho tổng hợp carbazole alkaloid Mukonine thông qua tổng hợp năm bước tiến hành với hiệu suất 40%.
Sơ đồ 17. Tổng hợp chung của các carbazole thông qua các phản ứng ghép đôi C-N, xúc tác Pd
Trong một nỗ lực để thiết kế các vật liệu quang điện tử mới, nhóm của Langer đã nghiên cứu một phương pháp hai bước để tổng hợp dị vòng indole, chẳng hạn như thieno [3,2-b: 4,5-b'] diindoles, benzothieno [3,2-b], 5-methyl- 5,10-dihydroindolo [3,2-b] indole, 5,7-dihydropyrido [3,2-b: 5,6-b] diindoles và indolo [2,3-b] quinoxalines [54]. Các quá trình này dựa trên các phản ứng Suzuki- Miyaura chọn lọc vị trí của dị vịng chứa 2 nhóm halogen ở vị trí 1 và 2 hoặc axit o-bromophenylboronic với anilin hoặc amin aliphatic. Việc tối ưu hóa bước thứ hai của phản ứng đối với anilin và amin aliphatic cho thấy rằng phối tử bidentate có thể cho hiệu suất hơn trong hầu hết các trường hợp.
Sơ đồ 18. Tổng hợp dị vòng nitơ hợp nhất indol được thực hiện bởi nhóm của Langer
Bằng cách áp dụng phương pháp này, Langer và TS.Trần Quang Hưng cũng đã thiết kế và tổng hợp một loạt các dẫn xuất α-, beta, gama và δ-carboline bằng cách áp dụng chiến lược tương tự [55, 56].
Sơ đồ 19. Tổng hợp các hợp chất carboline thơm thông qua phản ứng double C- N coupling xúc tác [Pd]
Vào năm 2014, Langer và đồng nghiệp đã áp dụng thành công chiến lược này như là một bước quan trọng để tổng hợp biscarbazole. Con đường tổng hợp bao gồm một số bước: một cặp Pd xúc tác ghép nối C-N của biaryl bistriflate với bisriine tạo thành vịng carbazole, sau đó biến đổi methoxy thành một nhóm triflate, và domino xúc tác pd phản ứng N-arylation/oxy hóa C-H của aryl với các dẫn xuất anilin để tạo ra 3,9- và 2,9′- biscarbazoles. Xúc tác Pd2dba3/Xantphos Pd(OAc)2/Xphos được sử dụng cho từng bước tương ứng. Ngược lại, Pd(OAc)2 kết hợp với axit pivalic đã được sử dụng trong bước kích hoạt C-H oxy hóa cuối cùng. Các sản phẩm thu được với hiệu suất từ trung bình đến cao và tính chọn lọc vị trí rất cao cho tất cả các phản ứng.
Sơ đồ 20. Tổng hợp của biscarbazoles
1.3.2. Phản ứng double C-N coupling sử dụng xúc tác đồng
Năm 2008 Willis đã công bố tổng hợp các hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N coupling giữa 2-(2-haloalkenyl)-arylhalogenua và các Anilines, amides, carbamates, xúc tác đồng một (Cu(I)) và ligand 1,2- dimethylethylenediamine đã được sử dụng [57].
Sơ đồ 21. Tổng hợp các hợp chất indoles thông qua phản ứng double C-N coupling xúc tác [Cu]
Tiếp đó Yanzhong, Rasmussen, Chanjuan, Wang đã áp dụng hệ xúc tác này một cách hiệu quả và sáng tao trong tổng hợp các hợp chất dị vòng Nitơ. Yanzhong đã tổng hợp hiệu quả các dị vòng pyrrole, dihydropyrroles và carbazol từ các dẫn xuất amides [58].
Sơ đồ 22. Tổng hợp các dị vòng pyrrole, dihydropyrroles và carbazol từ các dẫn xuất amides
Rasmussen sử dụng xúc tác đồng trong tổng hợp monome N-
Acyldithieno[3,2-b:2′,3′-d]pyrroles đi từ 3-bromothiophen và amide [59]. Chanjuan tổng hợp hiệu quả các dẫn xuất N ‐Arylpyrroles [60].
Sơ đồ 23. Tổng hợp monome N-Acyldithieno[3,2-b:2′,3′-d]pyrroles từ 3- bromothiophen và amide
Sơ đồ 24. Tổng hợp các dẫn xuất N ‐Arylpyrroles từ aniline
Wang công bố phản ứng N,N-diarylation xúc tác CuI/DMEDA của các amides với các di(o-bromoaryl)methanes khác nhau để tạo ra các dẫn xuất 9,10- dihydroacridin đa dạng [61]. Các dẫn xuất 9,10-dihydroacridin được oxy hóa chọn lọc trong điều kiện nhẹ để tạo ra các dẫn xuất acridin, acridinone và acridinium.
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM
2.1. HÓA CHẤT, NGUYÊN VẬT LIỆU SỬ DỤNG
STT Hóa chất
Hàm lượng
(%)
Xuất xứ
1 3,4-dibromopirydine 97 AKSci, Canada
2 2,3-dibromopirydine 97 AKSci, Canada
3 2-bromophenyl boronic axit 96 AKSci, Canada
4 Dppe 99 Sigma Aldrich, Singapore
5 IPr.HCl 99 Merck, CHLB Đức
6 BINAP 97 Sigma Aldrich, Singapore
7 Sphos 97 Sigma Aldrich, Singapore
8 1,10-phenanthroline 99.8 Merck, CHLB Đức
9 bipyridine 99.9 Merck, CHLB Đức
10 L-proline 99 Sigma Aldrich, Singapore
11 CuI 98 Sigma Aldrich, Singapore
12 CuBr 98 Sigma Aldrich, Singapore
13 CuCl 99 Sigma Aldrich, Singapore
14 Cu(OAc)2 99 Sigma Aldrich, Singapore
15 CuCl2 99 Sigma Aldrich, Singapore
16 Pd(PPh3)4 99,99 Sigma Aldrich, Singapore
17 Ethyl acetate 99 Trung Quốc
18 Dimethylformamide 99,8 Merck, CHLB Đức 19 DMSO 99,8 Merck, CHLB Đức 20 NMP 99,8 Merck, CHLB Đức 21 Dioxane 99,8 Merck, CHLB Đức 22 Toluen 99,8 Merck, CHLB Đức 23 Tetrahydrofuran 99,99 Merck, CHLB Đức
24 n-hexan 99 Trung Quốc
26 K2CO3 99 Trung Quốc
27 Cs2CO3 99 Sigma Aldrich, Singapore
28 K3PO4 97 AKSci, Canada
29 KOH 98 Trung Quốc
30 KOtBu 99 Sigma Aldrich, Singapore
31 Bản mỏng Silica gel 60F254 tráng
trên lá nhôm Merck, CHLB Đức
32 Silica gel chạy sắc ký cột (kích
thước hạt 40 - 63µm) Merck, CHLB Đức
33 CDCl3 99,8 Sigma Aldrich, Singapore
Dụng cụ thiết bị: - Bình Schlenk dung tích 100ml, 250 ml, 500 ml - Ống phản ứng dung tích 10ml, 25ml - Bình cầu nhám thể tích 100ml, 250ml, 500ml - Bình tam giác 100 ml, 250 ml, 500 ml - Phễu chiết 250ml, 500ml - Ống đong 100 ml, 250 ml, 500 ml - Pipet chính xác 1ml, 5ml, 10 ml - Cân điện tử độ chính xác 0,001g - Bếp khuấy từ
- Máy cô quay Buchi
- Máy lọc hút áp suất thấp (Mỹ)
- Máy sấy áp suất thấp BinDer (Đức)
- Máy siêu âm (Trung Quốc)
- Bơm ly tâm
- Đèn soi bản mỏng WFH – 203B (Trung Quốc) ở hai bước sóng 254 và 365
nm
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Phương pháp tổng hợp chất
Phương pháp tổng hợp chất nền và tổng hợp sử dụng xúc tác cơ kim gồm 2 bước: bước 1 dựa trên các phản ứng Suzuki-Miyaura chọn lọc vị trí của dị vịng chứa 2 nhóm halogen liền kề nhau với axit o-bromophenylboronic. Tiếp theo là phản ứng Ullmann (double C-N coupling) của trung gian dihalogen phenylpyridine với anilin hoặc amin aliphatic để tạo thành khung carboline.
Sơ đồ 26. Quy trình tổng hợp β-, δ-carboline
2.2.2. Phương pháp tinh chế và xác định cấu trúc của các hợp chất nghiên cứu
- Phương pháp tinh chế các hợp chất tổng hợp được: các hợp chất tổng hợp
được được tinh chế bằng các phương pháp thông thường như kết tinh lại, chạy sắc kí cột trên các vật liệu như silica gel pha thường và pha đảo
- Phương pháp sắc kí lớp mỏng: khảo sát phản ứng, kiểm tra độ tinh khiết
của các hợp chất tổng hợp được bằng sắc kí lớp mỏng
- Phương pháp phổ: Các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều
(1H, 13C NMR), phổ khối lượng phân giải cao (HR-MS), được sử dụng để xác định chính xác cấu trúc của chất trung gian và sản phẩm.
2.3. THỰC NGHIỆM
2.3.1. Quy trình chung A để tổng hợp 3-bromo-2-(2-bromophenyl) pyridin (1a) và 3-bromo-4-(2-bromophenyl) pyridin (1b) pyridin (1a) và 3-bromo-4-(2-bromophenyl) pyridin (1b)
Cho hỗn hợp K2CO3 (1M, 25ml), 5 giọt nước KOH (10%) và 35ml THF được thêm vào bình Schlenk 250 mL. Hỗn hợp được loại oxi với khí Argon bằng quy trình back-filled sau đó 2,3-dibromopyridine (2 g, 8,44 mmol), axit boronic 2-bromophenyl (1,7 g, 8,44 mmol), Pd(PPh3)4 (488 mg, 0,422 mmol), được thêm vào hỗn hợp tiếp tục được sục Argon 2 lần. Phản ứng được đóng chặt và đun nóng ở 70ºC trong 18h. Kết thúc phản ứng, dung môi được cô quay chân không. Phần cặn được chiết bằng etylaxetat và nước. Lớp hữu cơ được làm khan trên Na2SO4, và lọc, phần dịch lọc được cô khô trong chân không. Cặn màu vàng được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 20: 1) để thu được 3-bromo-2-(2- bromophenyl) pyridin (1a) (2,2 g, 85%) ở dạng sirô không màu.
Hợp chất trung gian 3-bromo-4-(2-bromophenyl) pyridin (1b) cũng được tổng hợp theo quy trình A tương tự, sản phẩm là sirô không màu, hiệu suất 80%.
2.3.2. Quy trình chung B tổng hợp: 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole (3a) và các dẫn xuất (3a) và các dẫn xuất
Hợp chất 1a (100 mg, 0,32 mmol), benzylamine (103 mg, 0,958 mmol) 2a, CuI (12,3 mg, 0,064 mmol), L-proline (11 mg, 0,096 mmol) và K2CO3 (132 mg,
0,958 mmol) được hịa tan trong DMSO (1,5 mL) và đun nóng ở 120oC, khơng
khí, trong 24 giờ. Sau khi để nguội, hỗn hợp phản ứng được đổ vào nước (50 ml), chiết bằng etyl axetat (3 x 25 ml). Lớp hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4, được lọc và làm bay hơi dung môi trong chân không. Cặn màu vàng được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethyl acetat 5:1) để thu được 5-benzyl-5H-pyrido [3,2-b] indole 3a (74,3 mg, 90%) ở dạng chất rắn màu trắng.
5-(4-Methoxybenzyl)-5H-pyrido [3,2-b] indole 3b được điều chế theo quy trình chung B sử dụng 1a (100 mg, 0,32 mmol) và 4- methoxybenzylamine (131 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 5:1) để thu được 3b (83 mg, 90%) ở dạng chất rắn màu trắng.
5-(4-Fluorobenzyl) -5H-pyrido [3,2-b] indole 3c được điều chế theo quy trình chung B sử dụng 1a (100 mg, 0,32 mmol) và 4- fluorobenzylamine (120 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 5: 1) để thu được 3c (82 mg, 93%) ở dạng chất rắn màu trắng.
5-Propyl-5H-pyrido [3,2-b] indole 3d được điều chế theo quy trình chung B sử dụng 1a (100 mg, 0,32 mmol) và propan amine (57 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 5:1) để thu được 3d (61 mg, 91%) ở dạng chất rắn màu trắng.
5-Phenyl-5H-pyrido [3,2-b] indole 3e được điều chế theo quy trình chung B sử dụng 1a (100 mg, 0,32 mmol) và aniline (89 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký nhanh (silica gel, Hexan / ethylacetat 5: 1) để thu được 3e (62 mg, 80%) ở dạng chất rắn màu trắng.
2.3.3. Quy trình chung C tổng hợp 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5a và các dẫn xuất và các dẫn xuất
Hợp chất 1b (100 mg, 0,32 mmol), benzylamine (103 mg, 0,958 mmol), CuI (15,4mg, 0,08 mmol), phối tử L-proline (11 mg, 0,096 mmol) và K2CO3 (132 mg, 0,958 mmol) trong khơng khí. Hỗn hợp được hòa tan trong DMSO (1,5 mL)
và được đun nóng ở 160oC trong 24 giờ. Sau khi làm nguội, hỗn hợp phản ứng
được đổ vào nước (50 ml), chiết bằng etylaxetat (25 ml x 3). Lớp hữu cơ được làm khô bằng Na2SO4, được lọc và làm bay hơi dung môi trong chân không. Cặn màu vàng được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 3:1) để thu được 9-benzyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5a (54,9 mg, 67%) ở dạng chất rắn màu trắng.
9- (4-Methylbenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 5b được điều chế theo quy trình chung C sử dụng 1b (100 mg, 0,32 mmol) và 4- methylbenzylamine (116 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 3:1) để thu được 5b (60 mg, 69%) ở dạng chất rắn màu trắng.
9- (4-Fluorobenzyl) -9H-pyrido [3,4-b] indole 5c được điều chế theo quy trình chung C sử dụng 1b (100 mg, 0,32 mmol) và 4- fluorobenzylamine (120 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 3:1) để thu được chất rắn màu trắng 5c (60 mg, 68%).
9-Propyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5d được điều chế theo quy trình chung C sử dụng 1b (100 mg, 0,32 mmol) và propylamine (57 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 3:1) để thu được 5d (56 mg, 84%) ở dạng chất rắn màu trắng.
9-Phenyl-9H-pyrido [3,4-b] indole 5e được điều chế theo quy trình chung C sử dụng 1b (100 mg, 0,32 mmol) và aniline (89 mg, 0,958 mmol). Sản phẩm được tinh chế bằng sắc ký cột (silica gel, Hexan/ethylacetat 3:1) để thu được 5e (34 mg, 44%) ở dạng chất rắn màu trắng.
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT BETA VÀ DELTA CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG CARBOLINE BẰNG XÚC TÁC ĐỒNG THÔNG QUA PHẢN ỨNG DOUBLE C-N COUPLING
3.1.1. Kết quả tổng hợp của delta carboline
Nguyên liệu ban đầu 3-bromo-2-(2-bromophenyl) pyridin (1a) được điều chế theo quy trình đã cơng bố trước đây của chúng tôi.[55, 56] Phản ứng double C-N coupling của 1a với benzyl amin 2a (1.5eq), sử dụng 20 mol% của chất xúc tác Cu kết hợp với 25 mol% phối tử ở 120°C, để tạo thành sản phẩm delta carboline 3a mong muốn (Bảng 6).
Bảng 3: Tối ưu hóa điều kiện phản ứng
STT Xúc tác Ligand Bazơ
Dung môi
Hiệu suất (%)
1 CuI BINAP K2CO3 DMSO 45
2 CuI dppe K2CO3 DMSO 36
3 CuI IPr·HCl K2CO3 DMSO 52
4 CuI 1,10-phenanthroline K2CO3 DMSO 42
5 CuI bipyridine K2CO3 DMSO 40
6 CuI L-proline K2CO3 DMSO 90
7 CuI L-proline K3PO4 DMSO 79
8 CuI L-proline Cs2CO3 DMSO 82
9 CuI L-proline KOtBu DMSO 47
10 CuI L-proline KOH DMSO 72
11 CuBr L-proline K2CO3 DMSO 85
12 CuCl L-proline K2CO3 DMSO 83
13 CuCl2 L-proline K2CO3 DMSO 85
14 Cu(OAc)2 L-proline K2CO3 DMSO 80
16 CuI L-proline K2CO3 NMP 85
17 CuI L-proline K2CO3 dioxane Vết
18b CuI L-proline K2CO3 DMSO 82
19 – L-proline K2CO3 DMSO 0
Điều kiện: 1a (1 equiv.), 2a (1.5 equiv.), Bazơ (3 equiv.), [Cu] xúc tác (20 mol%), ligand (25 mol%), 120 °C, 24 h. b 110oC.
Các yếu tố chính có thể ảnh hưởng đến phản ứng này, bao gồm nguồn xúc tác đồng, phối tử, bazơ và dung mơi, đã được lựa chọn để tối ưu hóa cho phản ứng. Để tìm phối tử thích hợp, ban đầu chúng tơi chọn K2CO3 làm bazơ và DMSO làm dung mơi. Những tối ưu hóa ban đầu của chúng tơi bắt đầu bằng việc sử dụng các phối tử phosphine và carbene như, BINAP, dppe, IPr, tuy nhiên, chỉ thu được sản phẩm carboline 3a với hiệu suất thấp (mục 1-3). Sau đó, các phối tử bipyridine được kiểm tra cũng không cho kết quả khả quan (mục 4-5). Gần đây, các axit amin và các dẫn xuất của chúng đã được chứng minh là các phối tử bidentate hiệu quả khi kết hợp với các nguồn đồng cho phản ứng C-N coupling. Do vậy, chúng tôi sử dụng L-proline đơn giản làm phối tử tạo ra sản phẩm mong muốn với hiệu suất 90% (mục 6). Sau đó, chúng tơi tiếp tục khảo sát phản ứng với các điều kiện sử dụng bazơ khác nhau. Tuy nhiên, các nguồn bazơ khác không cho hiệu suất sản phẩm carboline cao hơn (mục 7-10). Để hiểu được ảnh hưởng của các nguồn xúc tác đồng trong phản ứng này, chúng tôi đã thực hiện một số tối ưu hóa hơn nữa bằng cách sử dụng các muối đồng phổ biến khác, chẳng hạn như CuBr, CuCl, CuCl2 và Cu(OAc)2 (mục 11-14). Kết quả cho thấy các nguồn xúc tác đồng được chọn đều cho hiệu suất sản phẩm carboline tốt (80-85%). Sau đó, chúng tơi cố gắng đánh giá vai trị của dung mơi sử dụng, ví dụ: NMP, DMF và Dioxan trong các điều kiện tiêu chuẩn được mô tả ở trên (mục 15-17). Sản phẩm carboline thu được 85% khi phản ứng được thực hiện trong NMP. Tuy nhiên, chỉ có một lượng nhỏ sản phẩm được quan sát thấy khi sử dụng dung môi Dioxan. Khi giảm nhiệt
độ phản ứng xuống 110oC chúng tôi nhận thấy hiệu suất của phản ứng cũng giảm