1.3. EPIGENETICS
1.3.5. Methyl hóa DNA
1.3.5.1. nh ngh a
Hi n t ng methyl hóa lƠ hi n t ng g n k t b sung nhóm methyl (CH3-) vƠo các phơn t DNA t i nhóm nit base thu c v trí carbon s 5 c a các phơn t cystosine (5’C) c a đ o dinucleotide CpG (cystosine - phosphate - guanine - CpG) hình thƠnh 5 - methylcytosine (m5C) [21].
1.3.5.2. Hi n t ng methyl hóa
Methyl hóa DNA lƠ hi n t ng đ c các nhƠ nghiênc u trên th gi i quan tơm đ c bi t v các hi n t ng bi n đ i epigenetics. Methyl hóa DNA lƠ m t hi n t ng bình th ng x y ra trong quá trình phát tri n c a t bƠo[21], chúng đóng vai trị quan tr ng trong đi u hòa bi u hi n gen cho nhi u lo i t bƠo g m s phát phát tri n phôi thai, quá trình phiên mƣ, c u trúc NST, b t ho t NST s X vƠ đánh d u b gen [54][49]
.
Hi n t ng methyl hóa DNA x y ra sau q trình t ng h p DNA, quá trình nƠy đ c th c hi n b i các enzyme DNA methyltranfarase (DNMTs) b ng cách hình thƠnh liên k t c ng hóa tr chuy n nhóm methyl t S - adenosyl - L - methionine (SAM) đ n trình t đ u 5’ - CG - 3’ cystosine [54][65][10].
Lý Th Tuy t Ng c Trang 17
Hình 1.7. Q trình methyl hóa DNA[44]
Hình 1.8. C ch methyl hóa DNA chuy n hóa 5 - cystosine (5C) thƠnh 5 methylcytosine (m5C) [91]
1.3.4.3. Phân lo i và vai trò DNA methylatranferase (DNMT) trong quá trình
methyl hóa DNA
Nhóm enzyme methyltranferase (DNMTs) g m hai nhóm de novo methyltranfarase (các chu i DNA b methyl hóa t i các dinucleotide CpG) vƠ nhóm methyltranferase duy trì (m t m ch DNA b methyl hóa t i các dinucleotide CpG). Trong đó DNMT1 thu c nhóm methyl transferase duy trì, DNMT3a vƠ DNMT3b thu c nhóm de novo transferase tham giam tr c ti p trong q trình methyl hóa DNA[54][5][58].
Nhóm enzyme de novo methyltranferase g n b sung nhóm methyl (CH3-) vƠo 5 - Cystosine hình thƠnh 5 - methylcytosine (m5C) t o v trí methyl hóa m i, enzyme de novo bi u hi n m c cao trong q trình phát tri n phơi thai vƠ bi u hi n m c th p trong quá trình chun bi t hóa t bƠo sinh d ng (t bƠo soma). DNMT3a vƠ
Lý Th Tuy t Ng c Trang 18 DNMT3b thu c nhóm enzyme de novo methyltransferase có kh n ng ho t đ ng không ph thu c vƠo quá trình sao chép vƠ ho t đ ng u tiên th hi n kh n ng u tiên c methyl hóa c hai m ch vƠ methyl hóa m t n a đo n DNA[54][5][58][10]
.
Nhóm enzyme methyltranferase duy trì DNA (maintenance DNA methyltransferase) trong đó DNMT1 lƠ enzyme ph bi n nh t trong t bƠo, đóng vai trị ch ch t trong q trình sao chép có kh n ng ho t đ ng xuyên su t pha S trong chu k t bƠo nh m duy trì n đ nh s methyl hóa c a các t bƠo soma khác nhau[6]. DNMT1 có kh n ng t ng c ng quá trình sinh t ng h p DNA vì DNMT1 t g tác nhơn t DNA polymerase trong quá trình t ng tr ng t bƠo [54]. NgoƠi ra enzyme DNMT1 còn t ng c ng h tr ho t đ ng nhóm enzyme de novo transferase.
1.3.4.4. Epigenetics trong ung th
Kh i đ u trong quá trình sinh ung th do s tích l y sai khác thơng tin di truy n hay DNA b đ t bi n [21], đó lƠ s b t th ng v m t di truy n ho c b bi n đ i v tình tr ng đi n đ i epigenetics. Trong m t s nghiên c u g n đơy, s b t th ng v hi n t ng epigenetics lƠ m t trong nh ng c ch chính liên quan đ n quá trình hình thƠnh t bƠo ung th nh ung th vú [38]
, ung th c t cung [6],ung th ph i [19] vƠ ung th đ i tr c trƠng [75].
Hình 1.9. C ch bi n đ i epgenetics gơy im l ng gen [51]
Methyl hóa DNA trong ung th
Trong quá trình kh i s vƠ sinh u (tumorgenesis), m t trong nh ng nguyên nhơn lƠ hi n t ng methyl hóa DNA b t th ng lƠ nguyên nhơn hƠng đ u d n đ n im l ng gen c ch kh i u (tumor suppressor genes) lƠ d u ch ng sinh h c (Bio - marker) nh m phát hi n, tiên l ng, ch nđoán m t s b nh ung th [58][42].
Lý Th Tuy t Ng c Trang 19 S b t th ng nƠy bao g m s methyl hóa v t m c (hypermethylation) t i m t s v trí các đ o CpG thu c vùng promoter hay s methyl hóa m c th p (hypomethylation) đ c di n ra trêntoƠn b b gen, nh ng hi n t ng b t th ng nƠy góp ph ntái s p x p c u trúc gen hay d n đ n kích thích ho t đ ng gen gơy ung th (oncogene) [58].
Hình 1.10. Mơ hình methyl hóa DNA[54]
Methyl hóa v t m c t i m t s v trí đ c bi t trên b gen c th lƠ các đ o CpG d n đ n im l ng gen c ch kh i u góp ph n t o đi u ki n thu n l i cho s phát tri n t bƠo lƠm t ng sinh t bƠo không ch n l c h u qu sinh u có m i liên quan đ n m t s b nh ung th . Nguyên nhơn ch y u c a hi n t ng methyl hóa v t m c do s ho t đ ng quá m c c a enzyme DNMTs g m DNMT1 vƠ DNMT3, vi c bi u hi n quá m c c a nhóm h enzyme DNMTs các t bƠo bình th ng có th gơy ra các hi n t ng methyl hóa b t th ng c a DNA quan tr ng nh t lƠ s b t th ng nƠy lƠm gia t ng q trình methyl hóa DNA [43][12]
. Hi n t ng methyl hóa v t m c t i các đ o CpG lƠm b t ho t quá trình phiên mƣ gen d n đ n lƠm gi m bi u hi n m t s bao g m các gen có ch c n ng s a ch a DNA (p53, hMLH1, MGMT, WRN), gen đi u hòa chu k t bƠo (p16INK4, p15INK4b, RB) vƠ gen đi u khi n quá trình apotosis (TMS1, DAPK1, WIF - 1, SFRP1) ầ[54].
Tuy nhiên hi n t ng hypermethylation đóng vai trị quan tr ng trong q trình sinh u, nh ng s hi n di n q trình methyl hóa m c th p (hypomethylation) di n ra trêntoƠn b b gen lƠm t ng c ng quá trình tái xơy d ng c u trúc b gen góp ph n kích thích ho t đ ng gen ti n ung th (proto - oncogen) [38][58]. Hi n t ng methyl hóa m c th p gia t ng theo đ tu i, tu i cƠng cao thì t l methyl hóa m c th p các gen cƠng ph bi n[58].
Lý Th Tuy t Ng c Trang 20 Methyl hóa m c th p (hypomethylation) lƠ nguyên nhơn d n đ u lƠm gi m bi u hi n gen c ch kh i u, thông qua m t s c ch g n k t nhóm protein MBD (methyl - binding domain) vƠo các đ o CpG có kh n ng lƠm c nh tranh v trí g n c acác nhóm methyl (CH3-) trên các đ o CpG b methylMBD hay g n m t s ch t kìm hƣm nh 5 - methylcytosine glycosylate vƠo các y u t phiên mƣ lƠm b t ho t quá trình phiên mƣ gen b ng cách c nh tranh kh n ng bám c a các y u t phiên mƣ vƠo vùng promoter c a gen c ch kh i u[58].
Methyl hóa DNA m c th p (hypomethylation) lƠ tín hi u di truy n hình thƠnh kh i u vƠ x y ra t i các vùng trình t b gen bao g m các y u t vùng trình t l p l i, vùng promoter nghèo dinucleotide CpG, đi u nƠy d n đ n s gia t ng kích thích xơy d ng NST ti n s p x p b gen, ngoƠi ra lƠ do gen b t n th ng vƠ tái ho t đ ng c a trình t endoparasitic vì v y gơy ra s ho t đ ng b t th ng c a gen góp ph n vƠo s phát tri n vƠ hình thƠnh ung th đ c th hi n Hình 1.10[58][54].
Hình 1.11. Mơ hình methyl hóa DNA các trình t l p l i[54]